Een fase I-onderzoek naar decitabine, lisaftolax en olverembatinib bij patiënten met gevorderde chronische myeloïde leukemie en Philadelphia chromosoom-positieve acute myeloïde leukemie

Inclusiecriteria:

a) Diagnose: Leeftijd ≥18 jaar met CML-AP, CML-MBP of Ph+ AML volgens de criteria van de WHO 2016.

• Deelnemers moeten intolerant of resistent zijn geweest tegen ten minste één eerdere BCR::ABL1 TKI

  2. Prestatiestatus ≤3 (ECOG-schaal).

  3. Adequate lever-, hart-, nier- en pancreasfunctie zoals gedefinieerd aan de hand van de volgende criteria:

  1. Totaal serumbilirubine < 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), tenzij als gevolg van het Gilbert-syndroom, hemolyse of de onderliggende leukemie goedgekeurd door de PI
  2. Alanineaminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) < 3 x ULN, tenzij als gevolg van de onderliggende leukemie goedgekeurd door de PI
  3. Creatinineklaring ≥30 ml/min

  4. Serumamylase of lipase < 1,5 x ULN

     4. Vermogen om een ​​schriftelijk document met geïnformeerde toestemming te begrijpen en bereid te zijn dit te ondertekenen

     5. Bereidheid om adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan deelname aan de studie, gedurende de duur van de deelname aan de studie en gedurende 6 maanden na voltooiing van de deelname aan de studie. Voor vrouwen die zwanger kunnen worden, omvatten adequate anticonceptiemethoden: volledige onthouding, hormonale anticonceptie (d.w.z. anticonceptiepillen, injectie, implantaat, transdermale pleister, vaginale ring), spiraaltje (spiraaltje), afbinden van de eileiders of hysterectomie, patiënt/partner na vasectomie, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva, en condooms plus zaaddodend middel.

     Uitsluitingscriteria:

     1. Deelnemers die eerder lisaftoclax of olverembatinib hebben gekregen
     2. Voorgeschiedenis van acute pancreatitis binnen 1 jaar na onderzoek of voorgeschiedenis van chronische pancreatitis
     3. Actief hartfalen graad III-V zoals gedefinieerd door de criteria van de New York Heart Association

     4. Klinisch significante en ongecontroleerde hart- en vaatziekten, inclusief maar niet beperkt tot:

        i. Myocardinfarct (MI), beroerte, revascularisatie, instabiele angina of TIA binnen 6 maanden.

        ii. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) lager dan de ondergrens van normaal volgens lokale institutionele normen voorafgaand aan inschrijving.

        iii. Gediagnosticeerd of vermoed congenitaal lang QT-syndroom. iv. Klinisch significante atriale of ventriculaire aritmieën (zoals ongecontroleerde, klinisch significante atriale fibrillatie, ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie of torsades de pointes), zoals vastgesteld door de behandelende arts.

        v. Verlengd QTc-interval op pre-entry elektrocardiogram (> 480 msec), tenzij gecorrigeerd na vervanging van elektrolyten.

        vi. Voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolie, waaronder diepe veneuze trombose of longembolie in de afgelopen 3 maanden, met uitzondering van lijngebonden DVT van de bovenste extremiteit. vii. Ongecontroleerde hypertensie (diastolische bloeddruk >100 mmHg; systolische >150 mmHg).

     5. Actieve ernstige infectie die niet onder controle wordt gehouden door orale of intraveneuze antibiotica (bijv. aanhoudende koorts of gebrek aan verbetering ondanks antimicrobiële behandeling).
     6. Actieve leukemie van het centrale zenuwstelsel
     7. Bekend dat het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) seropositief is, tenzij het goed onder controle is met stabiele doses antiretrovirale therapie.
     8. Bekend hepatitis B-oppervlakteantigeen, seropositief of bekende of vermoede actieve hepatitis C-infectie. Opmerking: Deelnemers die een positief hepatitis B-kernantilichaam hebben geïsoleerd (dat wil zeggen, in de setting van negatief hepatitis B-oppervlakteantigeen en negatief hepatitis B-oppervlakteantilichaam) moeten een niet-detecteerbare hepatitis B-antistof hebben. virale lading. Deelnemers met positieve hepatitis C-antilichamen kunnen worden opgenomen als ze een niet-detecteerbare virale lading van hepatitis C hebben.
     9. Deelnemers met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan niet wordt verwacht dat de natuurlijke geschiedenis of behandeling de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime zal verstoren, mogen alleen worden geïncludeerd na overleg met de PI.
     10. Sterke inductor van CYP3A of p-glycoproteïne geconsumeerd binnen 14 dagen na deelname aan de studie, of 5 halfwaardetijden, welke van de twee langer is. Middelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot: carbamazepine, fenytoïne, rifampicine en Sint-Janswrat
     11. Behandeling met antileukemische middelen of chemotherapie in onderzoek in de laatste 7 dagen vóór deelname aan het onderzoek, tenzij volledig herstel van de bijwerkingen heeft plaatsgevonden of de patiënt een snel progressieve ziekte heeft die door de onderzoeker als levensbedreigend wordt beoordeeld. Eerdere recente behandeling met corticosteroïden, hydroxyurea, cytarabine (tot 2 g/m2 toegediend voor cytoreductie binnen de voorgaande 7 dagen) en/of een door de FDA goedgekeurde BCR::ABL1 TKI is toegestaan.
     12. Onvermogen om te slikken
     13. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven komen niet in aanmerking
     14. Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als Decitabine, Lisaftoclax en Olverembatinib of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.
     15. Deelnemers met een psychiatrische ziekte/sociale situatie die de naleving van de studievereisten zouden beperken.