Um estudo de fase I de decitabina, Lisaftoclax e Olverembatinibe em pacientes com leucemia mieloide crônica avançada e leucemia mieloide aguda positiva para cromossomo Filadélfia

Critério de inclusão:

a) Diagnóstico: Idade ≥18 anos com LMC-FA, LMC-MBP ou LMA Ph+ pelos critérios da OMS 2016.

• Os participantes devem ter sido intolerantes ou resistentes a pelo menos um BCR::ABL1 TKI anterior

  2. Status de desempenho ≤3 (escala ECOG).

  3. Função hepática, cardíaca, renal e pancreática adequada, conforme definido pelos seguintes critérios:

  1. Bilirrubina sérica total < 1,5 x limite superior do normal (LSN), a menos que seja devido à síndrome de Gilbert, hemólise ou leucemia subjacente aprovada pelo PI
  2. Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) <3 x LSN, a menos que seja devido à leucemia subjacente aprovada pelo PI
  3. Depuração de creatinina ≥30 mL/min

  4. Amilase ou lipase sérica < 1,5 x LSN

     4. Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

     5. Disponibilidade para usar contracepção adequada antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 6 meses após a conclusão da participação no estudo. Para mulheres com potencial para engravidar, os métodos contraceptivos adequados incluem: abstinência completa, contracepção hormonal (ou seja, pílulas anticoncepcionais, injeção, implante, adesivo transdérmico, anel vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), laqueadura tubária ou histerectomia, sujeito/parceiro pós-vasectomia, contraceptivos implantáveis ​​ou injetáveis ​​e preservativos mais espermicida.

     Critério de exclusão:

     1. Participantes que já receberam lisaftoclax ou olverembatatinibe
     2. História de pancreatite aguda dentro de 1 ano de estudo ou história de pancreatite crônica
     3. Insuficiência cardíaca ativa de grau III-V, conforme definido pelos Critérios da New York Heart Association

     4. Doença cardiovascular clinicamente significativa e não controlada, incluindo, mas não restrita a:

        eu. Infarto do miocárdio (IM), acidente vascular cerebral, revascularização, angina instável ou ataque isquêmico transitório em 6 meses.

        ii. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) menor que o limite inferior do normal de acordo com os padrões institucionais locais antes da inscrição.

        iii. Síndrome do QT longo congênita diagnosticada ou suspeita. 4. Arritmias atriais ou ventriculares clinicamente significativas (como fibrilação atrial não controlada e clinicamente significativa, taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou Torsades de pointes), conforme determinado pelo médico assistente.

        v. Intervalo QTc prolongado no eletrocardiograma pré-entrada (> 480 mseg), a menos que seja corrigido após a reposição eletrolítica.

        vi. História de tromboembolismo venoso, incluindo trombose venosa profunda ou embolia pulmonar nos últimos 3 meses, excluindo TVP associada à linha da extremidade superior vii. Hipertensão não controlada (pressão arterial diastólica >100mmHg; sistólica >150mmHg).

     5. Infecção grave activa não controlada por antibióticos orais ou intravenosos (por ex. febre persistente ou falta de melhora apesar do tratamento antimicrobiano).
     6. Leucemia ativa do sistema nervoso central
     7. Soropositivo conhecido para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), a menos que bem controlado com doses estáveis ​​​​de terapia anti-retroviral.
     8. Antígeno de superfície da hepatite B conhecido, soropositivo ou infecção ativa conhecida ou suspeita por hepatite C Nota: Os participantes que isolaram o anticorpo central da hepatite B positivo (ou seja, no cenário de antígeno de superfície da hepatite B negativo e anticorpo de superfície da hepatite B negativo) devem ter hepatite B indetectável carga viral. Os participantes com anticorpos positivos para hepatite C podem ser incluídos se tiverem carga viral de hepatite C indetectável.
     9. Os participantes com uma malignidade prévia ou concomitante cuja história natural ou tratamento não interfira na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental podem ser incluídos somente após discussão com o PI
     10. Indutor forte consumido de CYP3A ou glicoproteína-p dentro de 14 dias após a inscrição no estudo, ou 5 meias-vidas, o que for mais longo. Os agentes incluem, mas não estão limitados a: carbamazepina, fenitoína, rifampicina e verruga de São João
     11. Tratamento com quaisquer agentes antileucêmicos ou agentes quimioterápicos em investigação nos últimos 7 dias antes da entrada no estudo, a menos que tenha ocorrido recuperação total dos efeitos colaterais ou o paciente tenha doença rapidamente progressiva considerada potencialmente fatal pelo investigador. Tratamento anterior recente com corticosteroides, hidroxiureia, citarabina (até 2 g/m2 administrados para citorredução nos 7 dias anteriores) e/ou um BCR::ABL1 TKI aprovado pela FDA é permitido.
     12. Incapacidade de engolir
     13. Mulheres grávidas ou amamentando não serão elegíveis
     14. História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante à Decitabina, Lisaftoclax e Olverembatatinibe ou outros agentes utilizados no estudo.
     15. Participantes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.