Un estudio de fase I de decitabina, lisaftoclax y olverembatinib en pacientes con leucemia mieloide crónica avanzada y leucemia mieloide aguda con cromosoma Filadelfia positivo

Criterios de inclusión:

a) Diagnóstico: Edad ≥18 años con CML-AP, CML-MBP o Ph+ AML según los criterios de la OMS de 2016.

• Los participantes deben haber sido intolerantes o resistentes a al menos un BCR::ABL1 TKI previo.

  2. Estado funcional ≤3 (escala ECOG).

  3. Función hepática, cardíaca, renal y pancreática adecuada según lo definido por los siguientes criterios:

  1. Bilirrubina sérica total <1,5 x límite superior normal (LSN), a menos que se deba al síndrome de Gilbert, hemólisis o leucemia subyacente aprobada por el IP
  2. Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) < 3 x LSN, a menos que se deba a la leucemia subyacente aprobada por el IP
  3. Aclaramiento de creatinina ≥30 ml/min

  4. Amilasa o lipasa sérica < 1,5 x LSN

     4. Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

     5. Voluntad de utilizar métodos anticonceptivos adecuados antes del ingreso al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 6 meses posteriores a la finalización de la participación en el estudio. Para las mujeres en edad fértil, los métodos anticonceptivos adecuados incluyen: abstinencia completa, anticoncepción hormonal (es decir, píldoras anticonceptivas, inyección, implante, parche transdérmico, anillo vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), ligadura de trompas o histerectomía, sujeto/pareja post vasectomía, anticonceptivos implantables o inyectables y condones más espermicida.

     Criterio de exclusión:

     1. Participantes que hayan recibido previamente lisaftoclax u olverembatinib
     2. Historia de pancreatitis aguda dentro del año posterior al estudio o historia de pancreatitis crónica
     3. Insuficiencia cardíaca activa de grado III-V según lo definido por los criterios de la New York Heart Association

     4. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa y no controlada, que incluye, entre otras:

        i. Infarto de miocardio (IM), accidente cerebrovascular, revascularización, angina inestable o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses.

        ii. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inferior al límite inferior normal según los estándares institucionales locales antes de la inscripción.

        III. Síndrome de QT largo congénito diagnosticado o sospechado. IV. Arritmias auriculares o ventriculares clínicamente significativas (como fibrilación auricular no controlada y clínicamente significativa, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o Torsades de pointes) según lo determine el médico tratante.

        v. Intervalo QTc prolongado en el electrocardiograma previo al ingreso (> 480 ms) a menos que se corrija después del reemplazo de electrolitos.

        vi. Antecedentes de tromboembolismo venoso, incluida trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los últimos 3 meses, excluida la TVP asociada a la línea de la extremidad superior vii. Hipertensión no controlada (presión arterial diastólica >100 mmHg; sistólica >150 mmHg).

     5. Infección activa grave no controlada con antibióticos orales o intravenosos (p. ej. fiebre persistente o falta de mejoría a pesar del tratamiento antimicrobiano).
     6. Leucemia activa del sistema nervioso central
     7. Seropositivo al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocido, a menos que esté bien controlado con dosis estables de terapia antirretroviral.
     8. Antígeno de superficie de hepatitis B conocido seropositivo o infección activa conocida o sospechada de hepatitis C Nota: Los participantes que han aislado anticuerpos centrales de hepatitis B positivos (es decir, en el contexto de antígeno de superficie de hepatitis B negativo y anticuerpo de superficie de hepatitis B negativo) deben tener una hepatitis B indetectable. la carga viral. Los participantes que tengan anticuerpos contra la hepatitis C positivos pueden incluirse si tienen una carga viral de hepatitis C indetectable.
     9. Los participantes con una enfermedad maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no interfiera con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación pueden incluirse solo después de discutirlo con el IP.
     10. Consumió un inductor potente de CYP3A o glicoproteína p dentro de los 14 días posteriores a la inscripción en el estudio, o 5 vidas medias, lo que sea más largo. Los agentes incluyen, entre otros: carbamazepina, fenitoína, rifampicina y verruga de San Juan.
     11. Tratamiento con cualquier agente antileucémico o agente quimioterapéutico en investigación en los últimos 7 días antes del ingreso al estudio, a menos que se haya producido una recuperación completa de los efectos secundarios o que el paciente tenga una enfermedad rápidamente progresiva que el investigador considere potencialmente mortal. Se permite el tratamiento previo reciente con corticosteroides, hidroxiurea, citarabina (hasta 2 g/m2 administrados para citorreducción dentro de los 7 días anteriores) y/o un TKI BCR::ABL1 aprobado por la FDA.
     12. Incapacidad para tragar
     13. Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no serán elegibles.
     14. Historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a Decitabina, Lisaftoclax y Olverembatinib u otros agentes utilizados en el estudio.
     15. Participantes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.