Eine Phase-I-Studie zu Decitabin, Lisaftoclax und Olverembatinib bei Patienten mit fortgeschrittener chronischer myeloischer Leukämie und Philadelphia-Chromosom-positiver akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien:

a) Diagnose: Alter ≥ 18 Jahre mit CML-AP, CML-MBP oder Ph+ AML nach WHO-Kriterien 2016.

• Die Teilnehmer müssen eine Unverträglichkeit oder Resistenz gegenüber mindestens einem früheren BCR::ABL1 TKI gehabt haben

  2. Leistungsstatus ≤3 (ECOG-Skala).

  3. Angemessene Leber-, Herz-, Nieren- und Pankreasfunktion gemäß den folgenden Kriterien:

  1. Gesamtserumbilirubin < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, dies ist auf ein Gilbert-Syndrom, eine Hämolyse oder eine vom PI genehmigte zugrunde liegende Leukämie zurückzuführen
  2. Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) < 3 x ULN, es sei denn, es liegt eine vom PI genehmigte zugrunde liegende Leukämie vor
  3. Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min

  4. Serumamylase oder Lipase < 1,5 x ULN

     4. Fähigkeit zum Verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

     5. Bereitschaft zur Anwendung angemessener Verhütungsmittel vor Studienbeginn, für die Dauer der Studienteilnahme und für 6 Monate nach Abschluss der Studienteilnahme. Zu den geeigneten Verhütungsmethoden für Frauen im gebärfähigen Alter gehören: vollständige Abstinenz, hormonelle Empfängnisverhütung (d. h. Antibabypille, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar (IUP), Tubenligatur oder Hysterektomie, Proband/Partner nach Vasektomie, implantierbare oder injizierbare Verhütungsmittel und Kondome plus Spermizid.

     Ausschlusskriterien:

     1. Teilnehmer, die zuvor Lisaftoclax oder Olverembatinib erhalten haben
     2. Vorgeschichte einer akuten Pankreatitis innerhalb eines Studienjahres oder Vorgeschichte einer chronischen Pankreatitis
     3. Aktive Herzinsuffizienz Grad III–V gemäß den Kriterien der New York Heart Association

     4. Klinisch signifikante und unkontrollierte Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

        ich. Myokardinfarkt (MI), Schlaganfall, Revaskularisation, instabile Angina pectoris oder vorübergehender ischämischer Anfall innerhalb von 6 Monaten.

        ii. Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) liegt vor der Einschreibung unter der unteren Normgrenze gemäß den örtlichen institutionellen Standards.

        iii. Diagnostiziertes oder vermutetes angeborenes Long-QT-Syndrom. iv. Klinisch signifikante atriale oder ventrikuläre Arrhythmien (wie unkontrolliertes, klinisch signifikantes Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de pointes), wie vom behandelnden Arzt festgestellt.

        v. Verlängertes QTc-Intervall im Elektrokardiogramm vor der Aufnahme (> 480 ms), sofern es nicht nach einem Elektrolytaustausch korrigiert wird.

        vi. Anamnese einer venösen Thromboembolie, einschließlich tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb der letzten 3 Monate, ausgenommen linienbedingte TVT der oberen Extremität vii. Unkontrollierter Bluthochdruck (diastolischer Blutdruck >100 mmHg; systolischer Blutdruck >150 mmHg).

     5. Aktive schwere Infektion, die nicht durch orale oder intravenöse Antibiotika kontrolliert werden kann (z. B. anhaltendes Fieber oder ausbleibende Besserung trotz antimikrobieller Behandlung).
     6. Aktive Leukämie des Zentralnervensystems
     7. Bekanntermaßen seropositiv gegenüber dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), es sei denn, es lässt sich mit stabilen Dosen einer antiretroviralen Therapie gut kontrollieren.
     8. Bekanntermaßen seropositives Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder bekannte oder vermutete aktive Hepatitis-C-Infektion. Hinweis: Teilnehmer mit isoliertem positivem Hepatitis-B-Kernantikörper (d. h. bei negativem Hepatitis-B-Oberflächenantigen und negativem Hepatitis-B-Oberflächenantikörper) müssen eine nicht nachweisbare Hepatitis B haben Viruslast. Teilnehmer mit positiven Hepatitis-C-Antikörpern können eingeschlossen werden, wenn bei ihnen eine nicht nachweisbare Hepatitis-C-Viruslast vorliegt.
     9. Teilnehmer mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung voraussichtlich nicht die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfplans beeinträchtigen wird, können nur nach Rücksprache mit dem PI aufgenommen werden
     10. Konsum eines starken Induktors von CYP3A oder p-Glykoprotein innerhalb von 14 Tagen nach Studieneinschluss oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Zu den Wirkstoffen gehören unter anderem: Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin und Johanniswarze
     11. Behandlung mit antileukämischen Prüfpräparaten oder Chemotherapeutika in den letzten 7 Tagen vor Studienbeginn, es sei denn, es ist eine vollständige Genesung von den Nebenwirkungen eingetreten oder der Patient hat eine schnell fortschreitende Erkrankung, die vom Prüfer als lebensbedrohlich eingestuft wird. Eine frühere Behandlung mit Kortikosteroiden, Hydroxyharnstoff, Cytarabin (bis zu 2 g/m2 zur Zytoreduktion innerhalb der letzten 7 Tage) und/oder einem von der FDA zugelassenen BCR::ABL1 TKI ist zulässig.
     12. Unfähigkeit zu schlucken
     13. Schwangere oder stillende Frauen sind von der Teilnahme ausgeschlossen
     14. Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Decitabin, Lisaftoclax und Olverembatinib oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind.
     15. Teilnehmer mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.