Hypoxidrevet metabolisk respons i øsophagogastrisk adenokarcinom (HYDRA)

Øsophagogastrisk cancer og hypoxi:

Øsophagogastrisk cancer er en betydelig global byrde med 1,7 millioner nye tilfælde om året. Det er velkendt, at overlevelse fra spiserørskræft er dårlig. Fem-års overlevelse for disse kræftformer i Storbritannien er fortsat mellem 15-20%, hvilket er blandt de laveste i Europa. Årsagen til denne dårlige overlevelse er multifaktoriel, med sen diagnose og behandlingsresistente hypoksiske tumorer, der begge bidrager væsentligt til denne høje dødelighed.

Tumorhypoksi opstår, når hurtigt voksende maligne sygdomme overgår ilt (og næringsstof) forsyningen. Disse hypoxiske tilstande udløser adaptive metaboliske og genomiske mutationer i canceren. Klinisk fører disse mutationer til kræftformer, som er meget aggressive og behandlingsresistente. Derfor har patienter med spiserørskræft, der udviser høje grader af hypoxi, en betydeligt dårligere prognose. Det er betryggende, at der er nye behandlingsmuligheder tilgængelige. De adaptive veje, der udløses af hypoxi, giver unikke muligheder for personlige og målrettede onkologiske terapier for at forbedre de kliniske resultater i denne patientkohorte. For at disse terapier skal være effektive, er det imidlertid afgørende, at patienter med hypoksiske tumorer kan identificeres.

Der er i øjeblikket ingen etablerede metoder til at identificere hypoxiske tumorer hos patienter med spiserørskræft. Mens biomarkørkandidater er blevet identificeret, kræver disse invasive biopsier og er begrænsede med hensyn til repeterbarhed og derfor klinisk anvendelighed. Der er håb om at udvikle ikke-invasiv hypoxisk billeddannelse, men der kræves et betydeligt valideringsarbejde forud for deres kliniske introduktion til oesophagogastriske patienter.

Flygtige organiske forbindelser og åndedræt:

Hanna-gruppen ved Imperial College London har udviklet en ikke-invasiv udåndingstest til diagnosticering af oesophagogastrisk adenocarcinom gennem påvisning af udåndede flygtige organiske forbindelser (VOC'er). Dette blev valideret i et multicenter NIHR-finansieret klinisk studie, der viste 80 % sensitivitet og 81 % specificitet. Parallelt med dette arbejde er udåndingskinetikken og molekylære drivere af VOC'er i oesophagogastrisk adenokarcinom også blevet undersøgt. Det er blevet forstået, at de VOC'er, der kan påvises i blod, åndedræt, urin og spyt, er en repræsentation af de metaboliske og mikrobiotiske ændringer, der forekommer i tumoren og dens mikromiljø.

Begrundelse for undersøgelse:

Der er et klart udækket behov for en dynamisk ikke-invasiv test til at identificere patienter, der lider af hypoxiske øsofagastriske tumorer. Ved at tilpasse udåndingstestmodellen menes det, at patienter med hypoxiske tumorer effektivt kan opdages. Dette skaber mulighed for at tilbyde målrettede onkologiske behandlinger til disse patienter. Desuden gør reproducerbarheden og patientacceptabiliteten en udåndingstest til en ideel testmetode til dynamisk hypoximonitorering.

Lovende arbejde inden for Hanna-gruppen har allerede vist den potentielle levedygtighed af en 'hypoksi-åndedrætstest'. Tidlige cellekultureksperimenter og pilotundersøgelser har vist, at hypoxiske tumorer frigiver diskriminerende VOC'er, som kunne udnyttes som hypoksiske biomarkører.

HYDRA undersøgelse

HYDRA-undersøgelsen er et enkelt-center observationsstudie ved Imperial College London med det formål at udtænke en ikke-invasiv udåndingstest for OG-tumorhypoksi. Undersøgelsen indeholder to arme: Pimonidazol- og Biosampling-armen.

I Pimonidazole-armen vil 10 deltagere blive givet Pimonidazol (Hypoxyprobe Inc.), et hypoximærkende middel, forud for deres operation til øsophagogastrisk kirurgi. Hypoxi-stratificeret væv vil blive udtaget intraoperativt og analyseret ved hjælp af spatial transcriptomics (GeoMx) og spatial metabolomic (DESI-MS) teknikker. Dette vil tillade skabelsen af ​​en OG-hypoksisk gensignatur.

Biosampling-armen vil rekruttere 100 patienter, der gennemgår OG-kræftoperation. Deltagerne vil gennemgå åndeprøver og intraoperativ tumorprøvetagning. Ved at bruge den hypoxiske gensignatur, der genereres i Pimonidazol-armen, vil transkriptomisk analyse af tumorprøver tillade patientkategorisering i hypoxi-høj og hypoxi-lav undergrupper. Dette vil gøre vores gruppe i stand til at udtænke en hypoksisk OG-åndedrætstest, der adskiller patienter med hypoxi-høje og hypoxi-lave tumorer.