Door hypoxie aangedreven metabole respons bij oesofagogastrische adenocarcinoom (HYDRA)

Slokdarmkanker en hypoxie:

Slokdarmkanker is een aanzienlijke mondiale last, met 1,7 miljoen nieuwe gevallen per jaar. Het is bekend dat de overleving bij slokdarmkanker slecht is. De vijfjaarsoverleving voor deze vormen van kanker blijft in Groot-Brittannië tussen de 15 en 20%, wat tot de laagste in Europa behoort. De reden voor deze slechte overleving is multifactorieel, waarbij late diagnose en behandelingsresistente hypoxische tumoren beide aanzienlijk bijdragen aan deze hoge mortaliteit.

Tumorhypoxie treedt op wanneer snelgroeiende kwaadaardige tumoren de toevoer van zuurstof (en voedingsstoffen) te boven gaan. Deze hypoxische omstandigheden veroorzaken adaptieve metabolische en genomische mutaties in de kanker. Klinisch gezien leiden deze mutaties tot kankers die zeer agressief en behandelingsresistent zijn. Daarom hebben patiënten met slokdarmkanker die een hoge mate van hypoxie vertonen een aanzienlijk slechtere prognose. Het is geruststellend dat er nieuwe behandelingsopties beschikbaar zijn. De adaptieve routes veroorzaakt door hypoxie bieden unieke kansen voor gepersonaliseerde en gerichte oncologische therapieën om de klinische resultaten in dit patiëntencohort te verbeteren. Om deze therapieën effectief te laten zijn, is het echter van cruciaal belang dat patiënten met hypoxische tumoren kunnen worden geïdentificeerd.

Er zijn momenteel geen gevestigde methoden voor het identificeren van hypoxische tumoren bij patiënten met slokdarmkanker. Hoewel er kandidaten voor biomarkers zijn geïdentificeerd, vereisen deze invasieve biopsieën en zijn ze beperkt in termen van herhaalbaarheid en dus klinische toepasbaarheid. Er is hoop in de ontwikkeling van niet-invasieve hypoxische beeldvorming, maar er is nog aanzienlijk validatiewerk nodig voordat de klinische introductie ervan voor slokdarmpatiënten kan plaatsvinden.

Vluchtige organische stoffen en adem:

De Hanna Group van het Imperial College London heeft een niet-invasieve ademtest ontwikkeld voor de diagnose van slokdarmadenocarcinoom door de detectie van uitgeademde vluchtige organische stoffen (VOC's). Dit werd gevalideerd in een multicenter, door het NIHR gefinancierde klinische studie die een sensitiviteit van 80% en een specificiteit van 81% aantoonde. Parallel aan dit werk zijn ook de uitademingskinetiek en moleculaire factoren van VOS bij slokdarmadenocarcinoom onderzocht. Het is duidelijk dat de VOS die kunnen worden gedetecteerd in bloed, adem, urine en speeksel een weergave zijn van de metabolische en microbiotische veranderingen die optreden in de tumor en zijn micro-omgeving.

Reden voor studie:

Er bestaat een duidelijke onvervulde behoefte aan een dynamische, niet-invasieve test om patiënten te identificeren die lijden aan hypoxische oesofagogastrische tumoren. Door aanpassing van het ademtestmodel wordt aangenomen dat patiënten met hypoxische tumoren effectief kunnen worden opgespoord. Dit schept de mogelijkheid om gerichte oncologische therapieën voor deze patiënten aan te bieden. Bovendien maken de reproduceerbaarheid en de aanvaardbaarheid voor de patiënt een ademtest tot een ideale testmethode voor dynamische hypoxiemonitoring.

Veelbelovend werk binnen de Hanna Group heeft de potentiële haalbaarheid van een 'hypoxie-ademtest' al aangetoond. Vroege celcultuurexperimenten en pilotstudies hebben aangetoond dat hypoxische tumoren discriminerende VOS vrijgeven die kunnen worden gebruikt als hypoxische biomarkers.

HYDRA-studie

De HYDRA-studie is een observationeel onderzoek in één centrum aan het Imperial College London met als doel een niet-invasieve ademtest voor OG-tumorhypoxie te ontwikkelen. De studie omvat twee armen: de pimonidazol- en biosampling-arm.

In de Pimonidazol-arm krijgen 10 deelnemers Pimonidazol (Hypoxyprobe Inc.), een hypoxie-labelingsmiddel, voorafgaand aan hun operatie voor oesofagogastrische chirurgie. Hypoxie-gestratificeerd weefsel zal intraoperatief worden bemonsterd en geanalyseerd met behulp van ruimtelijke transcriptomics (GeoMx) en ruimtelijke metabolomische (DESI-MS) technieken. Dit zal de creatie van een OG-hypoxische gensignatuur mogelijk maken.

De Biosampling-afdeling zal 100 patiënten rekruteren die een OG-kankeroperatie ondergaan. Deelnemers ondergaan ademmonsters en intra-operatieve tumormonsters. Door gebruik te maken van de hypoxische gensignatuur gegenereerd in de Pimonidazol-arm, zal transcriptomische analyse van tumormonsters het mogelijk maken om patiënten te categoriseren in hypoxie-hoge en hypoxie-lage subgroepen. Dit zal onze groep in staat stellen een hypoxische OG-ademtest te ontwerpen, waarbij patiënten met hypoxie-hoge en hypoxie-lage tumoren worden gescheiden.