Hypoxiebedingte Stoffwechselreaktion beim ösophagogastrischen Adenokarzinom (HYDRA)

Speiseröhrenkrebs und Hypoxie:

Speiseröhrenkrebs ist mit 1,7 Millionen Neuerkrankungen pro Jahr eine erhebliche weltweite Belastung. Es ist bekannt, dass die Überlebenschancen bei Speiseröhrenkrebs gering sind. Die Fünf-Jahres-Überlebensrate dieser Krebsarten liegt im Vereinigten Königreich weiterhin zwischen 15 und 20 % und gehört damit zu den niedrigsten in Europa. Der Grund für diese schlechte Überlebensrate ist multifaktoriell, wobei sowohl eine späte Diagnose als auch behandlungsresistente hypoxische Tumoren erheblich zu dieser hohen Mortalität beitragen.

Tumorhypoxie tritt auf, wenn schnell wachsende bösartige Tumore die Sauerstoff- (und Nährstoff-) Versorgung übersteigen. Diese hypoxischen Zustände lösen adaptive metabolische und genomische Mutationen innerhalb des Krebses aus. Klinisch führen diese Mutationen zu Krebsarten, die äußerst aggressiv und behandlungsresistent sind. Daher haben Patienten mit Speiseröhrenkrebs, die ein hohes Maß an Hypoxie aufweisen, eine erheblich schlechtere Prognose. Erfreulicherweise gibt es neue Behandlungsmöglichkeiten. Die durch Hypoxie ausgelösten adaptiven Pfade bieten einzigartige Möglichkeiten für personalisierte und gezielte onkologische Therapien zur Verbesserung der klinischen Ergebnisse in dieser Patientenkohorte. Damit diese Therapien wirksam sind, ist es jedoch wichtig, dass Patienten mit hypoxischen Tumoren identifiziert werden.

Derzeit gibt es keine etablierten Methoden zur Identifizierung hypoxischer Tumoren bei Patienten mit Speiseröhrenkrebs. Obwohl Biomarker-Kandidaten identifiziert wurden, erfordern diese invasive Biopsien und sind hinsichtlich der Wiederholbarkeit und damit der klinischen Anwendbarkeit begrenzt. Es besteht Hoffnung in der Entwicklung einer nicht-invasiven hypoxischen Bildgebung, allerdings sind vor ihrer klinischen Einführung für ösophagogastrische Patienten erhebliche Validierungsarbeiten erforderlich.

Flüchtige organische Verbindungen und Atem:

Die Hanna Group am Imperial College London hat einen nicht-invasiven Atemtest zur Diagnose von ösophagogastrischen Adenokarzinomen durch den Nachweis ausgeatmeter flüchtiger organischer Verbindungen (VOCs) entwickelt. Dies wurde in einer multizentrischen NIHR-finanzierten klinischen Studie validiert, die eine Sensitivität von 80 % und eine Spezifität von 81 % zeigte. Parallel zu dieser Arbeit wurden auch die Ausatmungskinetik und die molekularen Treiber von VOCs beim ösophagogastrischen Adenokarzinom untersucht. Man geht davon aus, dass die VOCs, die in Blut, Atem, Urin und Speichel nachgewiesen werden können, eine Darstellung der metabolischen und mikrobiotischen Veränderungen sind, die im Tumor und seiner Mikroumgebung auftreten.

Begründung für das Studium:

Es besteht eindeutig ein ungedeckter Bedarf an einem dynamischen, nicht-invasiven Test zur Identifizierung von Patienten, die an hypoxischen ösophagogastrischen Tumoren leiden. Man geht davon aus, dass durch die Anpassung des Atemtestmodells Patienten mit hypoxischen Tumoren effektiv erkannt werden können. Dadurch entsteht die Möglichkeit, gezielte onkologische Therapien für diese Patienten anzubieten. Darüber hinaus machen die Reproduzierbarkeit und die Patientenakzeptanz einen Atemtest zu einer idealen Testmethode für die dynamische Hypoxieüberwachung.

Vielversprechende Arbeiten innerhalb der Hanna Group haben bereits die potenzielle Machbarkeit eines „Hypoxie-Atemtests“ gezeigt. Frühe Zellkulturexperimente und Pilotstudien haben gezeigt, dass hypoxische Tumore diskriminierende VOCs freisetzen, die als hypoxische Biomarker genutzt werden könnten.

HYDRA-Studie

Die HYDRA-Studie ist eine Beobachtungsstudie an einem einzigen Zentrum am Imperial College London mit dem Ziel, einen nicht-invasiven Atemtest für OG-Tumorhypoxie zu entwickeln. Die Studie umfasst zwei Arme: den Pimonidazol- und den Biosampling-Arm.

Im Pimonidazol-Arm erhalten 10 Teilnehmer vor ihrer Operation wegen einer ösophagogastrischen Operation Pimonidazol (Hypoxyprobe Inc.), ein Mittel zur Markierung von Hypoxie. Mit Hypoxie geschichtetes Gewebe wird intraoperativ entnommen und mithilfe räumlicher Transkriptomik (GeoMx) und räumlicher Metabolomik (DESI-MS) analysiert. Dies ermöglicht die Erstellung einer OG-hypoxischen Gensignatur.

Der Biosampling-Arm wird 100 Patienten rekrutieren, die sich einer OG-Krebsoperation unterziehen. Die Teilnehmer werden einer Atemprobe und einer intraoperativen Tumorprobenahme unterzogen. Unter Verwendung der im Pimonidazol-Arm erzeugten hypoxischen Gensignatur ermöglicht die transkriptomische Analyse von Tumorproben die Kategorisierung von Patienten in Untergruppen mit hoher und niedriger Hypoxie. Dies wird es unserer Gruppe ermöglichen, einen hypoxischen OG-Atemtest zu entwickeln, der Patienten mit Tumoren mit hoher Hypoxie und Tumoren mit niedriger Hypoxie trennt.