Hypoksiasta johtuva metabolinen vaste ruokatorven adenokarsinoomassa (HYDRA)

Ruokatorven mahasyöpä ja hypoksia:

Ruokatorven mahasyöpä on merkittävä maailmanlaajuinen taakka: 1,7 miljoonaa uutta tapausta vuodessa. On hyvin tunnettua, että ruokatorven mahasyövästä selviytyminen on heikkoa. Näiden syöpien viiden vuoden eloonjäämisaika Yhdistyneessä kuningaskunnassa on edelleen 15–20 prosenttia, mikä on Euroopan alhaisimpia. Syy tähän huonoon eloonjäämiseen on monitekijäinen, sillä myöhäinen diagnoosi ja hoitoresistentit hypoksiset kasvaimet vaikuttavat molemmat merkittävästi tähän korkeaan kuolleisuuteen.

Kasvaimen hypoksia ilmenee, kun nopeasti kasvavat pahanlaatuiset kasvaimet ylittävät hapen (ja ravinteiden) saannin. Nämä hypoksiset olosuhteet laukaisevat adaptiivisia metabolisia ja genomisia mutaatioita syövässä. Kliinisesti nämä mutaatiot johtavat syöpiin, jotka ovat erittäin aggressiivisia ja hoitoresistenttejä. Siksi potilailla, joilla on ruokatorven mahasyöpä ja joilla on korkea hypoksia-aste, on huomattavasti huonompi ennuste. Rauhoittavaa on, että tarjolla on uusia hoitovaihtoehtoja. Hypoksian laukaisemat mukautuvat reitit tarjoavat ainutlaatuisia mahdollisuuksia yksilöllisiin ja kohdennettuihin onkologisiin hoitoihin kliinisten tulosten parantamiseksi tässä potilasryhmässä. Jotta nämä hoidot olisivat tehokkaita, on kuitenkin elintärkeää tunnistaa potilaat, joilla on hypoksisia kasvaimia.

Tällä hetkellä ei ole olemassa vakiintuneita menetelmiä hypoksisten kasvainten tunnistamiseksi ruokatorven mahasyöpäpotilailla. Vaikka biomarkkeriehdokkaita on tunnistettu, ne vaativat invasiivisia biopsioita ja ovat rajoitettuja toistettavuuden ja siten kliinisen sovellettavuuden kannalta. Ei-invasiivisen hypoksisen kuvantamisen kehittämisessä on toivoa, mutta ennen niiden kliinistä käyttöönottoa esophagogastrisille potilaille tarvitaan huomattavaa validointityötä.

Haihtuvat orgaaniset yhdisteet ja hengitys:

Lontoon Imperial Collegen Hanna Group on kehittänyt ei-invasiivisen hengitystestin ruokatorven mahalaukun adenokarsinooman diagnosoimiseksi uloshengitettyjen haihtuvien orgaanisten yhdisteiden (VOC) avulla. Tämä validoitiin NIHR:n rahoittamassa monikeskustutkimuksessa, joka osoitti 80 % herkkyyttä ja 81 % spesifisyyttä. Samanaikaisesti tämän työn kanssa on tutkittu myös VOC-yhdisteiden uloshengityskinetiikkaa ja molekyylipainoja esophagogastrisessa adenokarsinoomassa. On ymmärretty, että VOC:t, jotka voidaan havaita verestä, hengityksestä, virtsasta ja syljestä, edustavat kasvaimessa ja sen mikroympäristössä tapahtuvia metabolisia ja mikrobioottisia muutoksia.

Tutkimuksen perustelut:

Dynaamisen ei-invasiivisen testin tarve on selvä tyydyttämätön sellaisten potilaiden tunnistamiseksi, joilla on hypoksisia ruokatorven mahakasvaimia. Hengitystestimallia mukauttamalla uskotaan, että potilaat, joilla on hypoksisia kasvaimia, voidaan havaita tehokkaasti. Tämä luo mahdollisuuden tarjota kohdennettuja onkologisia hoitoja näille potilaille. Lisäksi toistettavuus ja potilaan hyväksyttävyys tekevät hengitystestistä ihanteellisen testausmenetelmän dynaamisen hypoksian seurantaan.

Lupaava työ Hanna Groupissa on jo osoittanut "hypoksia-hengitystestin" mahdollisen kannattavuuden. Varhaiset soluviljelykokeet ja pilottitutkimukset ovat osoittaneet, että hypoksiset kasvaimet vapauttavat erottavia VOC-yhdisteitä, joita voitaisiin hyödyntää hypoksisina biomarkkereina.

HYDRA-tutkimus

HYDRA-tutkimus on yhden keskuksen havainnointitutkimus Imperial College Londonissa, jonka tavoitteena on suunnitella ei-invasiivinen hengitystesti OG-kasvaimen hypoksiaa varten. Tutkimus sisältää kaksi haaraa: Pimonidatsoli- ja Biosampling-haara.

Pimonidatsoliryhmässä 10 osallistujalle annetaan pimonidatsolia (Hypoxyprobe Inc.), hypoksiaa leimaavaa ainetta, ennen leikkausta ruokatorven mahaleikkaukseen. Hypoksia-kerrostuneesta kudoksesta otetaan näytteitä leikkauksen aikana ja analysoidaan spatiaalista transkriptomiikkaa (GeoMx) ja spatiaalista metabolomista (DESI-MS) käyttäen. Tämä mahdollistaa OG-hypoksisen geenin allekirjoituksen luomisen.

Biosampling-osasto rekrytoi 100 potilasta, joille tehdään OG-syöpäleikkaus. Osallistujille otetaan hengitysnäytteet ja intraoperatiiviset kasvainnäytteet. Käyttämällä pimonidatsolihaarassa luotua hypoksisen geenin allekirjoitusta, kasvainnäytteiden transkriptominen analyysi mahdollistaa potilaan luokittelun alaryhmiin, joissa hypoksia on korkea ja hypoksia matala. Tämä antaa ryhmällemme mahdollisuuden suunnitella hypoksisen OG-hengitystestin, joka erottaa potilaat, joilla on korkea hypoksia ja matala hypoksia.