Odpowiedź metaboliczna spowodowana niedotlenieniem w gruczolakoraku przełyku i żołądka (HYDRA)

Rak przełyku i niedotlenienie żołądka:

Rak przełyku i żołądka stanowi znaczące obciążenie na skalę światową, z liczbą nowych przypadków wynoszącą 1,7 miliona rocznie. Powszechnie wiadomo, że przeżycie chorych na raka przełyku i żołądka jest słabe. Pięcioletnie przeżycie w przypadku tych nowotworów w Wielkiej Brytanii utrzymuje się na poziomie 15–20% i jest jednym z najniższych w Europie. Przyczyna tego słabego przeżycia jest wieloczynnikowa, a późna diagnoza i oporne na leczenie nowotwory niedotlenione znacząco przyczyniają się do tej wysokiej śmiertelności.

Niedotlenienie guza występuje, gdy szybko rozwijający się nowotwór przewyższa podaż tlenu (i składników odżywczych). Te warunki niedotlenienia wyzwalają adaptacyjne mutacje metaboliczne i genomiczne w raku. Klinicznie mutacje te prowadzą do nowotworów, które są bardzo agresywne i oporne na leczenie. Dlatego też rokowanie u chorych na nowotwory przełyku i żołądka charakteryzujące się wysokim stopniem niedotlenienia jest znacznie gorsze. Pocieszające jest to, że dostępne są nowe możliwości leczenia. Ścieżki adaptacyjne wyzwalane przez niedotlenienie oferują wyjątkowe możliwości spersonalizowanych i ukierunkowanych terapii onkologicznych w celu poprawy wyników klinicznych w tej kohorcie pacjentów. Aby jednak te terapie były skuteczne, niezbędna jest identyfikacja pacjentów z nowotworami niedotlenionymi.

Obecnie nie ma ustalonych metod identyfikacji guzów niedotlenionych u pacjentów z rakiem przełyku i żołądka. Chociaż zidentyfikowano kandydatów na biomarkery, wymagają one inwazyjnych biopsji i są ograniczone pod względem powtarzalności, a tym samym zastosowania klinicznego. Istnieje nadzieja w opracowaniu nieinwazyjnego obrazowania hipoksycznego, jednak przed ich klinicznym wprowadzeniem u pacjentów z przełykiem i żołądkiem konieczne są znaczne prace weryfikacyjne.

Lotne związki organiczne i oddech:

Grupa Hanna z Imperial College w Londynie opracowała nieinwazyjny test oddechowy do diagnozowania gruczolakoraka przełyku i żołądka poprzez wykrywanie wydychanych lotnych związków organicznych (LZO). Zostało to potwierdzone w wieloośrodkowym badaniu klinicznym finansowanym przez NIHR, które wykazało 80% czułość i 81% swoistość. Równolegle z tą pracą badano również kinetykę wydechu i molekularne czynniki wpływające na LZO w gruczolakoraku przełyku. Rozumie się, że LZO, które można wykryć we krwi, oddechu, moczu i ślinie, odzwierciedlają zmiany metaboliczne i mikrobiotyczne zachodzące w guzie i jego mikrośrodowisku.

Uzasadnienie badania:

Istnieje wyraźna niezaspokojona potrzeba opracowania dynamicznego, nieinwazyjnego testu umożliwiającego identyfikację pacjentów cierpiących na niedotlenienie guzów przełyku i żołądka. Uważa się, że adaptując model badania oddechowego, można skutecznie wykryć pacjentów z nowotworami niedotlenionymi. Stwarza to szansę na zaoferowanie tym pacjentom celowanych terapii onkologicznych. Co więcej, powtarzalność i akceptowalność przez pacjenta sprawiają, że test oddechowy jest idealną metodą testową do dynamicznego monitorowania niedotlenienia.

Obiecujące prace w ramach Grupy Hanna wykazały już potencjalną wykonalność „testu oddechowego na hipoksję”. Wczesne eksperymenty na hodowlach komórkowych i badania pilotażowe wykazały, że niedotlenione guzy uwalniają różnicujące LZO, które można wykorzystać jako biomarkery niedotlenienia.

Badanie HYDRY

Badanie HYDRA to jednoośrodkowe badanie obserwacyjne prowadzone w Imperial College w Londynie, którego celem jest opracowanie nieinwazyjnego testu oddechowego wykrywającego niedotlenienie guza OG. Badanie składa się z dwóch części: Pimonidazolu i Biosamplingu.

W grupie Pimonidazol 10 uczestników otrzyma Pimonidazol (Hypoxyprobe Inc.), środek znakujący niedotlenienie, przed operacją przełyku i żołądka. Próbki tkanki stratyfikowanej pod kątem niedotlenienia zostaną pobrane śródoperacyjnie i poddane analizie przy użyciu technik transkryptomiki przestrzennej (GeoMx) i metabolomiki przestrzennej (DESI-MS). Umożliwi to utworzenie sygnatury genu hipoksycznego OG.

Oddział Biosampling zrekrutuje 100 pacjentów poddawanych operacji raka OG. Uczestnicy zostaną poddani próbkowaniu oddechu i śródoperacyjnemu pobieraniu próbek guza. Wykorzystując sygnaturę genu hipoksji wygenerowaną w grupie otrzymującej pimonidazol, analiza transkryptomiczna próbek nowotworu umożliwi kategoryzację pacjentów na podgrupy o wysokim i niskim niedotlenieniu. Umożliwi to naszej grupie opracowanie testu oddechowego z hipoksją OG, oddzielającego pacjentów z guzami o wysokim i niskim niedotlenieniu.