Hypoksi-drevet metabolsk respons i øsophagogastrisk adenokarsinom (HYDRA)

Øsophagogastrisk kreft og hypoksi:

Øsophagogastrisk kreft er en betydelig global byrde, med 1,7 millioner nye tilfeller per år. Det er velkjent at overlevelse fra spiserørskreft er dårlig. Fem års overlevelse for disse kreftformene i Storbritannia er fortsatt mellom 15-20 %, som er blant de laveste i Europa. Årsaken til denne dårlige overlevelsen er multifaktoriell, med sen diagnose og behandlingsresistente hypoksiske svulster som begge i betydelig grad bidrar til denne høye dødeligheten.

Tumorhypoksi oppstår når raskt voksende maligniteter overgår oksygen (og næringsstoff) forsyningen. Disse hypoksiske tilstandene utløser adaptive metabolske og genomiske mutasjoner i kreften. Klinisk fører disse mutasjonene til kreft som er svært aggressive og behandlingsresistente. Derfor har pasienter med spiserørskreft som viser høye grader av hypoksi en betydelig dårligere prognose. Det er betryggende at det er nye behandlingsalternativer tilgjengelig. De adaptive banene utløst av hypoksi tilbyr unike muligheter for personlig tilpassede og målrettede onkologiske terapier for å forbedre kliniske resultater i denne pasientkohorten. For at disse terapiene skal være effektive, er det imidlertid avgjørende at pasienter med hypoksiske svulster kan identifiseres.

Det er foreløpig ingen etablerte metoder for å identifisere hypoksiske svulster hos esophagogastriske kreftpasienter. Mens biomarkørkandidater er identifisert, krever disse invasive biopsier og er begrenset når det gjelder repeterbarhet, og derfor klinisk anvendelighet. Det er håp om å utvikle ikke-invasiv hypoksisk avbildning, men det kreves betydelig valideringsarbeid før den kliniske introduksjonen for oesophagogastric-pasienter.

Flyktige organiske forbindelser og pust:

Hanna-gruppen ved Imperial College London har utviklet en ikke-invasiv pustetest for diagnostisering av spiserørsadenokarsinom gjennom påvisning av utåndede flyktige organiske forbindelser (VOC). Dette ble validert i en multisenter NIHR-finansiert klinisk studie som viste 80 % sensitivitet og 81 % spesifisitet. Parallelt med dette arbeidet er utåndingskinetikken og de molekylære driverne til VOC i oesophagogastrisk adenokarsinom også blitt undersøkt. Det har blitt forstått at VOC som kan påvises i blod, pust, urin og spytt er en representasjon av de metabolske og mikrobiotiske endringene som skjer i svulsten og dens mikromiljø.

Begrunnelse for studier:

Det er et klart udekket behov for en dynamisk ikke-invasiv test for å identifisere pasienter som lider av hypoksiske spiserørssvulster. Ved å tilpasse pustetestmodellen antas det at pasienter med hypoksiske svulster effektivt kan oppdages. Dette skaper mulighet for å tilby målrettede onkologiske terapier for disse pasientene. Videre gjør reproduserbarheten og pasientens akseptabilitet en pustetest til en ideell testmetode for dynamisk hypoksiovervåking.

Lovende arbeid innen Hanna-gruppen har allerede vist den potensielle levedyktigheten til en 'hypoksi-pustetest'. Tidlige cellekultureksperimenter og pilotstudier har vist at hypoksiske svulster frigjør diskriminerende VOC som kan utnyttes som hypoksiske biomarkører.

HYDRA-studie

HYDRA-studien er en enkeltsenter observasjonsstudie ved Imperial College London med sikte på å utarbeide en ikke-invasiv pustetest for OG-tumorhypoksi. Studien inneholder to armer: Pimonidazol- og Biosampling-armen.

I Pimonidazole-armen vil 10 deltakere bli gitt Pimonidazole (Hypoxyprobe Inc.), et hypoksimerkende middel, før operasjonen for øsophagogastrisk kirurgi. Hypoksi-stratifisert vev vil bli tatt intraoperativt og analysert ved bruk av spatial transcriptomics (GeoMx) og spatial metabolomic (DESI-MS) teknikker. Dette vil tillate opprettelsen av en OG-hypoksisk gensignatur.

Biosampling-armen vil rekruttere 100 pasienter som gjennomgår OG-kreftkirurgi. Deltakerne vil gjennomgå pusteprøver og intraoperativ tumorprøvetaking. Ved å bruke den hypoksiske gensignaturen generert i Pimonidazol-armen, vil transkriptomisk analyse av tumorprøver tillate pasientkategorisering i hypoksi-høy og hypoksi-lav undergrupper. Dette vil gjøre vår gruppe i stand til å utarbeide en hypoksisk OG-pustetest, som skiller pasienter med hypoksi-høye og hypoksi-lave svulster.