Resposta metabólica induzida por hipóxia no adenocarcinoma esofagogástrico (HYDRA)

Câncer Esofagogástrico e Hipóxia:

O cancro esofagogástrico representa um fardo global significativo, com 1,7 milhões de novos casos por ano. É bem conhecido que a sobrevivência ao câncer esofagogástrico é baixa. A sobrevivência de cinco anos para estes cancros no Reino Unido permanece entre 15-20%, o que está entre os mais baixos da Europa. A razão para esta fraca sobrevivência é multifatorial, com o diagnóstico tardio e os tumores hipóxicos resistentes ao tratamento contribuindo significativamente para esta elevada mortalidade.

A hipóxia tumoral ocorre quando as malignidades de crescimento rápido excedem o suprimento de oxigênio (e nutrientes). Essas condições hipóxicas desencadeiam mutações metabólicas e genômicas adaptativas no câncer. Clinicamente, essas mutações levam a cânceres altamente agressivos e resistentes ao tratamento. Portanto, pacientes com câncer esofagogástrico que apresentam altos graus de hipóxia têm um prognóstico consideravelmente pior. Felizmente, existem opções de tratamento emergentes disponíveis. As vias adaptativas desencadeadas pela hipóxia oferecem oportunidades únicas para terapias oncológicas personalizadas e direcionadas para melhorar os resultados clínicos nesta coorte de pacientes. No entanto, para que estas terapias sejam eficazes, é vital que os pacientes com tumores hipóxicos possam ser identificados.

Atualmente não existem métodos estabelecidos para identificar tumores hipóxicos em pacientes com câncer esofagogástrico. Embora tenham sido identificados candidatos a biomarcadores, estes requerem biópsias invasivas e são limitados em termos de repetibilidade e, portanto, de aplicabilidade clínica. Há esperança no desenvolvimento de imagens hipóxicas não invasivas, no entanto, é necessário um trabalho considerável de validação antes de sua introdução clínica em pacientes esofagogástricos.

Compostos Orgânicos Voláteis e Respiração:

O Grupo Hanna do Imperial College London desenvolveu um teste respiratório não invasivo para o diagnóstico de adenocarcinoma esofagogástrico através da detecção de Compostos Orgânicos Voláteis (COV) exalados. Isto foi validado num estudo clínico multicêntrico financiado pelo NIHR que demonstrou sensibilidade de 80% e especificidade de 81%. Paralelamente a este trabalho, a cinética de expiração e os condutores moleculares dos COV no adenocarcinoma esofagogástrico também foram investigados. Foi entendido que os COV que podem ser detectados no sangue, respiração, urina e saliva são uma representação das alterações metabólicas e microbióticas que ocorrem no tumor e no seu microambiente.

Justificativa para estudo:

Há uma clara necessidade não atendida de um teste dinâmico não invasivo para identificar pacientes que sofrem de tumores esofagogástricos hipóxicos. Ao adaptar o modelo do teste respiratório, acredita-se que pacientes com tumores hipóxicos possam ser detectados de forma eficaz. Isto cria a oportunidade de oferecer terapias oncológicas direcionadas para esses pacientes. Além disso, a reprodutibilidade e a aceitabilidade do paciente fazem do teste respiratório um método de teste ideal para monitoramento dinâmico de hipóxia.

Um trabalho promissor dentro do Grupo Hanna já demonstrou a potencial viabilidade de um “teste respiratório de hipóxia”. Experimentos iniciais de cultura de células e estudos piloto demonstraram que tumores hipóxicos liberam VOCs discriminatórios que poderiam ser aproveitados como biomarcadores hipóxicos.

Estudo HIDRA

O estudo HYDRA é um estudo observacional unicêntrico no Imperial College London com o objetivo de desenvolver um teste respiratório não invasivo para hipóxia tumoral OG. O estudo contém dois braços: o braço Pimonidazol e Bioamostragem.

No braço do Pimonidazol, 10 participantes receberão Pimonidazol (Hypoxyprobe Inc.), um agente marcador de hipóxia, antes da cirurgia para cirurgia esofagogástrica. O tecido estratificado por hipóxia será amostrado no intraoperatório e analisado usando técnicas de transcriptômica espacial (GeoMx) e metabolômica espacial (DESI-MS). Isso permitirá a criação de uma assinatura genética hipóxica de OG.

O braço Biosampling recrutará 100 pacientes submetidos à cirurgia de câncer OG. Os participantes serão submetidos a amostragem respiratória e amostragem intra-operatória de tumor. Usando a assinatura do gene hipóxico gerada no braço do Pimonidazol, a análise transcriptômica de amostras de tumor permitirá a categorização dos pacientes em subgrupos de hipóxia alta e baixa de hipóxia. Isso permitirá que nosso grupo elabore um teste respiratório hipóxico OG, separando pacientes com tumores com hipóxia alta e com baixa hipóxia.