Risposta metabolica guidata dall'ipossia nell'adenocarcinoma esofagogastrico (HYDRA)

Cancro esofagogastrico e ipossia:

Il cancro esofagogastrico rappresenta un onere globale significativo, con 1,7 milioni di nuovi casi all’anno. È noto che la sopravvivenza dal cancro esofagogastrico è scarsa. La sopravvivenza a cinque anni per questi tumori nel Regno Unito rimane tra il 15 e il 20%, che è tra le più basse in Europa. La ragione di questa scarsa sopravvivenza è multifattoriale, con la diagnosi tardiva e i tumori ipossici resistenti al trattamento che contribuiscono entrambi in modo significativo a questa elevata mortalità.

L’ipossia tumorale si verifica quando le neoplasie in rapida crescita superano l’apporto di ossigeno (e sostanze nutritive). Queste condizioni ipossiche innescano mutazioni metaboliche e genomiche adattative all’interno del cancro. Clinicamente, queste mutazioni portano a tumori altamente aggressivi e resistenti ai trattamenti. Pertanto, i pazienti con tumori esofagogastrici che presentano elevati gradi di ipossia hanno una prognosi considerevolmente peggiore. In modo rassicurante, sono disponibili opzioni terapeutiche emergenti. I percorsi adattivi innescati dall’ipossia offrono opportunità uniche per terapie oncologiche personalizzate e mirate per migliorare i risultati clinici in questa coorte di pazienti. Tuttavia, affinché queste terapie siano efficaci, è fondamentale che i pazienti con tumori ipossici possano essere identificati.

Attualmente non esistono metodi consolidati per identificare i tumori ipossici nei pazienti con cancro esofagogastrico. Sebbene siano stati identificati candidati biomarcatori, questi richiedono biopsie invasive e sono limitati in termini di ripetibilità e quindi di applicabilità clinica. C'è speranza nello sviluppo di imaging ipossico non invasivo, tuttavia è necessario un notevole lavoro di validazione prima della loro introduzione clinica per i pazienti esofagogastrici.

Composti organici volatili e respiro:

Il Gruppo Hanna dell'Imperial College di Londra ha sviluppato un test del respiro non invasivo per la diagnosi dell'adenocarcinoma esofagogastrico attraverso la rilevazione dei Composti Organici Volatili (COV) esalati. Ciò è stato convalidato in uno studio clinico multicentrico finanziato dal NIHR che ha dimostrato una sensibilità dell’80% e una specificità dell’81%. Parallelamente a questo lavoro, sono stati studiati anche la cinetica di espirazione e i fattori molecolari dei COV nell'adenocarcinoma esofagogastrico. Si è capito che i COV che possono essere rilevati nel sangue, nel respiro, nelle urine e nella saliva sono una rappresentazione dei cambiamenti metabolici e microbiotici che si verificano nel tumore e nel suo microambiente.

Motivazione dello studio:

Esiste un chiaro bisogno insoddisfatto di un test dinamico non invasivo per identificare i pazienti affetti da tumori esofagogastrici ipossici. Adattando il modello del test del respiro, si ritiene che i pazienti con tumori ipossici possano essere rilevati efficacemente. Ciò crea l’opportunità di offrire terapie oncologiche mirate per questi pazienti. Inoltre, la riproducibilità e l'accettabilità da parte del paziente rendono il test del respiro un metodo di test ideale per il monitoraggio dinamico dell'ipossia.

Un lavoro promettente all'interno del Gruppo Hanna ha già dimostrato la potenziale fattibilità di un "test del respiro dell'ipossia". I primi esperimenti di colture cellulari e studi pilota hanno dimostrato che i tumori ipossici rilasciano COV discriminatori che potrebbero essere sfruttati come biomarcatori ipossici.

Studio HYDRA

Lo studio HYDRA è uno studio osservazionale monocentrico presso l'Imperial College di Londra con l'obiettivo di ideare un test del respiro non invasivo per l'ipossia tumorale OG. Lo studio contiene due bracci: il braccio Pimonidazolo e Biosampling.

Nel braccio Pimonidazolo a 10 partecipanti verrà somministrato Pimonidazolo (Hypoxyprobe Inc.), un agente che marca l'ipossia, prima dell'intervento chirurgico per chirurgia esofagogastrica. Il tessuto stratificato con ipossia verrà campionato intraoperatoriamente e analizzato utilizzando tecniche di trascrittomica spaziale (GeoMx) e metabolomica spaziale (DESI-MS). Ciò consentirà la creazione di una firma genetica OG-ipossica.

Il braccio Biosampling recluterà 100 pazienti sottoposti a intervento chirurgico per il cancro OG. I partecipanti verranno sottoposti a campionamento del respiro e campionamento del tumore intraoperatorio. Utilizzando la firma del gene ipossico generato nel braccio Pimonidazolo, l'analisi trascrittomica dei campioni tumorali consentirà la categorizzazione dei pazienti in sottogruppi con ipossia elevata e ipossia bassa. Ciò consentirà al nostro gruppo di ideare un test del respiro OG ipossico, separando i pazienti con tumori ad alta ipossia e con ipossia bassa.