Метаболический ответ, обусловленный гипоксией, при аденокарциноме пищевода и желудка (HYDRA)

Рак пищевода и желудка и гипоксия:

Рак пищевода и желудка представляет собой серьезное глобальное бремя: ежегодно регистрируется 1,7 миллиона новых случаев. Хорошо известно, что выживаемость при раке пищевода и желудка низкая. Пятилетняя выживаемость при этих видах рака в Великобритании остается на уровне 15-20%, что является одним из самых низких показателей в Европе. Причина такой плохой выживаемости многофакторная: поздняя диагностика и резистентные к лечению гипоксические опухоли вносят значительный вклад в такую ​​высокую смертность.

Опухолевая гипоксия возникает, когда быстро растущие злокачественные новообразования опережают поступление кислорода (и питательных веществ). Эти гипоксические состояния вызывают адаптивные метаболические и геномные мутации в раке. Клинически эти мутации приводят к развитию рака, который является очень агрессивным и устойчивым к лечению. Таким образом, пациенты с раком пищевода и желудка с высокой степенью гипоксии имеют значительно худший прогноз. Обнадеживает тот факт, что появляются новые варианты лечения. Адаптивные пути, запускаемые гипоксией, открывают уникальные возможности для персонализированной и таргетной онкологической терапии для улучшения клинических результатов в этой группе пациентов. Однако для того, чтобы эти методы лечения были эффективными, жизненно важно выявлять пациентов с гипоксическими опухолями.

В настоящее время не существует устоявшихся методов выявления гипоксических опухолей у больных раком пищевода и желудка. Хотя кандидаты на биомаркеры уже идентифицированы, они требуют инвазивной биопсии и ограничены с точки зрения повторяемости и, следовательно, клинической применимости. Есть надежда на разработку неинвазивной гипоксической визуализации, однако требуется значительная работа по проверке перед их клиническим внедрением для пациентов с пищеводом и желудком.

Летучие органические соединения и дыхание:

Группа Ханна в Имперском колледже Лондона разработала неинвазивный дыхательный тест для диагностики аденокарциномы пищевода и желудка путем обнаружения летучих органических соединений (ЛОС) в выдыхаемом воздухе. Это было подтверждено в многоцентровом клиническом исследовании, финансируемом NIHR, которое продемонстрировало чувствительность 80% и специфичность 81%. Параллельно с этой работой также исследовались кинетика выдоха и молекулярные факторы ЛОС при аденокарциноме пищевода и желудка. Было понятно, что ЛОС, которые можно обнаружить в крови, дыхании, моче и слюне, являются отражением метаболических и микробиотических изменений, которые происходят в опухоли и ее микроокружении.

Обоснование исследования:

Существует явная неудовлетворенная потребность в динамическом неинвазивном тесте для выявления пациентов, страдающих гипоксическими опухолями пищевода и желудка. Считается, что адаптировав модель дыхательного теста, можно эффективно выявлять пациентов с гипоксическими опухолями. Это создает возможность предложить этим пациентам таргетную онкологическую терапию. Кроме того, воспроизводимость и приемлемость для пациентов делают дыхательный тест идеальным методом тестирования для динамического мониторинга гипоксии.

Многообещающая работа в рамках Hanna Group уже продемонстрировала потенциальную жизнеспособность «дыхательного теста на гипоксию». Ранние эксперименты на клеточных культурах и пилотные исследования продемонстрировали, что гипоксические опухоли выделяют избирательные ЛОС, которые можно использовать в качестве гипоксических биомаркеров.

Исследование ГИДРЫ

Исследование HYDRA — это одноцентровое обсервационное исследование в Имперском колледже Лондона, целью которого является разработка неинвазивного дыхательного теста на гипоксию опухоли ОГ. Исследование включает два направления: пимонидазол и биоотбор проб.

В группе пимонидазола 10 участникам будут давать пимонидазол (Hypoxyprobe Inc.), агент, маркирующий гипоксию, перед операцией по поводу операции на пищеводе и желудке. Ткани, пораженные гипоксией, будут взяты во время операции и проанализированы с использованием методов пространственной транскриптомики (GeoMx) и пространственной метаболомики (DESI-MS). Это позволит создать сигнатуру OG-гипоксического гена.

Отдел биоотбора проб наберет 100 пациентов, перенесших операцию по поводу рака ОГ. Участники пройдут отбор проб дыхания и интраоперационный отбор проб опухоли. Используя сигнатуру гипоксического гена, сгенерированную в группе пимонидазола, транскриптомный анализ образцов опухолей позволит разделить пациентов на подгруппы с высокой и низкой гипоксией. Это позволит нашей группе разработать гипоксический ОГ-дыхательный тест, разделяющий пациентов с опухолями с высокой и низкой гипоксией.