Respuesta metabólica impulsada por la hipoxia en el adenocarcinoma esofagogástrico (HYDRA)

Cáncer de esófagogástrico e hipoxia:

El cáncer de esófagogástrico supone una carga mundial importante, con 1,7 millones de casos nuevos al año. Es bien sabido que la supervivencia del cáncer de esófagogástrico es escasa. La supervivencia a cinco años para estos cánceres en el Reino Unido se mantiene entre el 15 y el 20 %, una de las más bajas de Europa. La razón de esta mala supervivencia es multifactorial: el diagnóstico tardío y los tumores hipóxicos resistentes al tratamiento contribuyen significativamente a esta alta mortalidad.

La hipoxia tumoral ocurre cuando las neoplasias malignas de rápido crecimiento superan el suministro de oxígeno (y nutrientes). Estas condiciones hipóxicas desencadenan mutaciones metabólicas y genómicas adaptativas dentro del cáncer. Clínicamente, estas mutaciones conducen a cánceres que son muy agresivos y resistentes al tratamiento. Por tanto, los pacientes con cánceres de esófagogástrico que presentan altos grados de hipoxia tienen un pronóstico considerablemente peor. Es tranquilizador saber que están surgiendo opciones de tratamiento disponibles. Las vías adaptativas desencadenadas por la hipoxia ofrecen oportunidades únicas para que terapias oncológicas personalizadas y dirigidas mejoren los resultados clínicos en esta cohorte de pacientes. Sin embargo, para que estas terapias sean efectivas, es vital que se pueda identificar a los pacientes con tumores hipóxicos.

Actualmente no existen métodos establecidos para identificar tumores hipóxicos en pacientes con cáncer de esófagogástrico. Si bien se han identificado candidatos a biomarcadores, estos requieren biopsias invasivas y están limitados en términos de repetibilidad y, por lo tanto, de aplicabilidad clínica. Hay esperanza en el desarrollo de imágenes hipóxicas no invasivas; sin embargo, se requiere un trabajo de validación considerable antes de su introducción clínica en pacientes esofagogástricos.

Compuestos orgánicos volátiles y aliento:

El Grupo Hanna del Imperial College de Londres ha desarrollado una prueba de aliento no invasiva para el diagnóstico del adenocarcinoma de esófagogástrico mediante la detección de compuestos orgánicos volátiles (COV) exhalados. Esto fue validado en un estudio clínico multicéntrico financiado por el NIHR que demostró una sensibilidad del 80 % y una especificidad del 81 %. Paralelamente a este trabajo, también se han investigado la cinética de exhalación y los impulsores moleculares de los COV en el adenocarcinoma de esófagogástrico. Se ha entendido que los COV que se pueden detectar en la sangre, el aliento, la orina y la saliva son una representación de los cambios metabólicos y microbióticos que ocurren en el tumor y su microambiente.

Justificación del estudio:

Existe una clara necesidad insatisfecha de una prueba dinámica no invasiva para identificar a los pacientes que padecen tumores esofagogástricos hipóxicos. Al adaptar el modelo de prueba de aliento, se cree que se puede detectar eficazmente a los pacientes con tumores hipóxicos. Esto crea la oportunidad de ofrecer terapias oncológicas específicas para estos pacientes. Además, la reproducibilidad y la aceptabilidad del paciente hacen de la prueba del aliento un método de prueba ideal para la monitorización dinámica de la hipoxia.

Un trabajo prometedor dentro del Grupo Hanna ya ha demostrado la viabilidad potencial de una "prueba de aliento de hipoxia". Los primeros experimentos de cultivo celular y estudios piloto han demostrado que los tumores hipóxicos liberan COV discriminatorios que podrían aprovecharse como biomarcadores hipóxicos.

Estudio HIDRA

El estudio HYDRA es un estudio observacional unicéntrico en el Imperial College de Londres con el objetivo de diseñar una prueba de aliento no invasiva para la hipoxia del tumor OG. El estudio consta de dos brazos: el brazo de pimonidazol y biomuestreo.

En el grupo de pimonidazol, 10 participantes recibirán pimonidazol (Hypoxyprobe Inc.), un agente marcador de hipoxia, antes de su cirugía para cirugía esofagogástrica. Se tomarán muestras intraoperatoriamente del tejido estratificado por hipoxia y se analizará utilizando técnicas de transcriptómica espacial (GeoMx) y metabolómica espacial (DESI-MS). Esto permitirá la creación de una firma genética OG-hipóxica.

El grupo de biomuestreo reclutará a 100 pacientes sometidos a cirugía de cáncer OG. Los participantes se someterán a muestras de aliento y muestras de tumores intraoperatorios. Utilizando la firma del gen hipóxico generada en el grupo de pimonidazol, el análisis transcriptómico de muestras de tumores permitirá la categorización de pacientes en subgrupos con hipoxia alta y baja. Esto permitirá a nuestro grupo diseñar una prueba de aliento OG hipóxico, separando a los pacientes con tumores con hipoxia alta y baja.