Réponse métabolique induite par l'hypoxie dans l'adénocarcinome œsophagogastrique (HYDRA)

Cancer œsophagogastrique et hypoxie :

Le cancer œsophagogastrique constitue un fardeau mondial important, avec 1,7 million de nouveaux cas par an. Il est bien connu que la survie au cancer œsophagogastrique est faible. Au Royaume-Uni, la survie à cinq ans pour ces cancers se situe entre 15 et 20 %, ce qui est parmi les plus faibles d'Europe. La raison de cette faible survie est multifactorielle, le diagnostic tardif et les tumeurs hypoxiques résistantes au traitement contribuant de manière significative à cette mortalité élevée.

L'hypoxie tumorale survient lorsque des tumeurs malignes à croissance rapide dépassent l'apport d'oxygène (et de nutriments). Ces conditions hypoxiques déclenchent des mutations métaboliques et génomiques adaptatives au sein du cancer. Cliniquement, ces mutations conduisent à des cancers très agressifs et résistants aux traitements. Par conséquent, les patients atteints d’un cancer œsophagogastrique présentant des degrés élevés d’hypoxie ont un pronostic considérablement plus sombre. Il est rassurant de constater que de nouvelles options de traitement sont disponibles. Les voies adaptatives déclenchées par l'hypoxie offrent des opportunités uniques de thérapies oncologiques personnalisées et ciblées pour améliorer les résultats cliniques dans cette cohorte de patients. Cependant, pour que ces thérapies soient efficaces, il est essentiel que les patients atteints de tumeurs hypoxiques puissent être identifiés.

Il n’existe actuellement aucune méthode établie pour identifier les tumeurs hypoxiques chez les patients atteints d’un cancer œsophagogastrique. Bien que des biomarqueurs candidats aient été identifiés, ceux-ci nécessitent des biopsies invasives et sont limités en termes de répétabilité, et donc d'applicabilité clinique. Il y a de l'espoir dans le développement de l'imagerie hypoxique non invasive, mais un travail de validation considérable est nécessaire avant leur introduction clinique chez les patients œsophagogastriques.

Composés organiques volatils et haleine :

Le groupe Hanna de l'Imperial College de Londres a développé un test respiratoire non invasif pour le diagnostic de l'adénocarcinome œsophagogastrique grâce à la détection des composés organiques volatils (COV) expirés. Cela a été validé dans une étude clinique multicentrique financée par le NIHR qui a démontré une sensibilité de 80 % et une spécificité de 81 %. Parallèlement à ces travaux, la cinétique d'expiration et les facteurs moléculaires des COV dans l'adénocarcinome œsophagogastrique ont également été étudiés. Il a été compris que les COV pouvant être détectés dans le sang, l’haleine, l’urine et la salive sont une représentation des changements métaboliques et microbiotiques qui se produisent dans la tumeur et son microenvironnement.

Justification de l’étude :

Il existe un besoin évident et non satisfait d’un test dynamique non invasif pour identifier les patients souffrant de tumeurs œsophagogastriques hypoxiques. En adaptant le modèle de test respiratoire, on pense que les patients atteints de tumeurs hypoxiques peuvent être détectés efficacement. Cela crée l’opportunité de proposer des thérapies oncologiques ciblées à ces patients. De plus, la reproductibilité et l'acceptabilité du patient font du test respiratoire une méthode de test idéale pour la surveillance dynamique de l'hypoxie.

Des travaux prometteurs au sein du groupe Hanna ont déjà démontré la viabilité potentielle d'un « test respiratoire pour hypoxie ». Les premières expériences de culture cellulaire et études pilotes ont démontré que les tumeurs hypoxiques libèrent des COV discriminants qui pourraient être exploités comme biomarqueurs hypoxiques.

Étude HYDRA

L'étude HYDRA est une étude observationnelle monocentrique menée à l'Imperial College de Londres dans le but de concevoir un test respiratoire non invasif pour l'hypoxie tumorale OG. L'étude comprend deux bras : le bras Pimonidazole et Biosampling.

Dans le bras Pimonidazole, 10 participants recevront du Pimonidazole (Hypoxyprobe Inc.), un agent de marquage de l'hypoxie, avant leur intervention chirurgicale pour une chirurgie œsophagogastrique. Les tissus stratifiés par hypoxie seront échantillonnés en peropératoire et analysés à l'aide de techniques de transcriptomique spatiale (GeoMx) et de métabolomique spatiale (DESI-MS). Cela permettra la création d’une signature génétique OG-hypoxique.

Le bras Biosampling recrutera 100 patients subissant une chirurgie du cancer OG. Les participants subiront un prélèvement d'haleine et un prélèvement de tumeur peropératoire. En utilisant la signature génétique hypoxique générée dans le bras Pimonidazole, l'analyse transcriptomique des échantillons de tumeurs permettra la catégorisation des patients en sous-groupes d'hypoxie élevée et d'hypoxie faible. Cela permettra à notre groupe de concevoir un test respiratoire hypoxique OG, séparant les patients atteints de tumeurs à hypoxie élevée et à hypoxie faible.