Metabolická odpověď řízená hypoxií u adenokarcinomu jícnu (HYDRA)

Rakovina jícnu a hypoxie:

Karcinom jícnu představuje významnou celosvětovou zátěž s 1,7 milionu nových případů ročně. Je dobře známo, že přežití z rakoviny jícnu je špatné. Pětileté přežití u těchto druhů rakoviny ve Spojeném království zůstává mezi 15–20 %, což je jedno z nejnižších hodnot v Evropě. Důvod tohoto špatného přežití je multifaktoriální, přičemž k této vysoké mortalitě významně přispívají jak pozdní diagnóza, tak hypoxické nádory rezistentní na léčbu.

Nádorová hypoxie nastává, když rychle rostoucí malignity převyšují zásobu kyslíku (a živin). Tyto hypoxické podmínky spouštějí adaptivní metabolické a genomové mutace v rámci rakoviny. Klinicky tyto mutace vedou k rakovinám, které jsou vysoce agresivní a odolné vůči léčbě. Pacienti s karcinomem jícnu s vysokým stupněm hypoxie mají proto výrazně horší prognózu. Je uklidňující, že jsou k dispozici nové možnosti léčby. Adaptivní dráhy spouštěné hypoxií nabízejí jedinečné příležitosti pro personalizované a cílené onkologické terapie ke zlepšení klinických výsledků v této kohortě pacientů. Aby však byly tyto terapie účinné, je životně důležité, aby byli identifikováni pacienti s hypoxickými nádory.

V současné době neexistují žádné zavedené metody pro identifikaci hypoxických nádorů u pacientů s rakovinou jícnu. Přestože kandidáti na biomarkery byli identifikováni, vyžadují invazivní biopsie a jsou omezeni z hlediska opakovatelnosti, a tedy klinické použitelnosti. Existuje naděje na vývoj neinvazivního hypoxického zobrazování, avšak před jejich klinickým zavedením u ezofagogastrických pacientů je zapotřebí značné validační práce.

Těkavé organické sloučeniny a dech:

Hanna Group na Imperial College London vyvinula neinvazivní dechový test pro diagnostiku adenokarcinomu jícnu prostřednictvím detekce vydechovaných těkavých organických sloučenin (VOC). To bylo potvrzeno v multicentrické klinické studii financované NIHR, která prokázala 80% senzitivitu a 81% specificitu. Souběžně s touto prací byla také zkoumána kinetika výdechu a molekulární ovladače VOC u adenokarcinomu jícnu. Rozumí se, že VOC, které lze detekovat v krvi, dechu, moči a slinách, představují metabolické a mikrobiotické změny, ke kterým dochází v nádoru a jeho mikroprostředí.

Zdůvodnění studie:

Existuje jasná neuspokojená potřeba dynamického neinvazivního testu k identifikaci pacientů trpících hypoxickými nádory jícnu. Předpokládá se, že přizpůsobením modelu dechového testu lze účinně detekovat pacienty s hypoxickými nádory. Vzniká tak možnost nabízet cílené onkologické terapie pro tyto pacienty. Navíc reprodukovatelnost a přijatelnost pacientem činí z dechového testu ideální testovací metodu pro dynamické monitorování hypoxie.

Slibná práce v rámci Hanna Group již prokázala potenciální životaschopnost „hypoxického dechového testu“. Časné experimenty s buněčnými kulturami a pilotní studie prokázaly, že hypoxické nádory uvolňují diskriminační VOC, které by mohly být využity jako hypoxické biomarkery.

Studie HYDRA

Studie HYDRA je jednocentrická observační studie na Imperial College London s cílem navrhnout neinvazivní dechový test na hypoxii nádoru OG. Studie obsahuje dvě větve: větev s pimonidazolem a biosamplingem.

V rameni s pimonidazolem bude 10 účastníkům podán pimonidazol (Hypoxyprobe Inc.), látka označující hypoxii, před operací na ezofagogastrické operaci. Hypoxií rozvrstvená tkáň bude odebrána intraoperačně a analyzována pomocí technik prostorové transkriptomiky (GeoMx) a prostorové metabolomiky (DESI-MS). To umožní vytvoření podpisu OG-hypoxického genu.

Oddělení Biosampling přijme 100 pacientů podstupujících OG operaci rakoviny. Účastníci podstoupí odběr dechu a intraoperační odběr nádoru. Pomocí hypoxické genové signatury generované v rameni s pimonidazolem umožní transkriptomická analýza vzorků nádoru kategorizaci pacientů do podskupin s vysokou hypoxií a nízkou hypoxií. To naší skupině umožní navrhnout hypoxický OG dechový test, který oddělí pacienty s nádory s vysokou hypoxií a nízkou hypoxií.