Ebola efter eksponering profylakse (EBO-PEP)

Siden opdagelsen i Den Demokratiske Republik Congo (DRC) i 1976 har EBOV -virussen været ansvarlig for adskillige epidemier. Udbrud har fundet sted i DRC, Gabon, Guinea, Liberia og Sierra Leone. Importerede sager blev også opdaget i 1996 i Sydafrika og i 2014 i Mali, Nigeria, Senegal, Italien, Spanien, UK og USA (1). Til dato forekom den største EVD -epidemi i Vestafrika mellem 2014 og 2016. Det var ansvarlig for over 28.000 infektioner og mere end 11.000 dødsfald (2-4). Siden denne epidemi er EVD dukket op og opstået regelmæssigt i Afrika syd for Sahara (SSA).

Profylakse efter eksponering (PEP) er behandlingen af ​​mennesker med høj risiko for EVD. Hovedmålet med PEP er at gribe ind i den asymptomatiske inkubationsperiode (2-21 dage) for at forhindre udvikling af EVD.

Ud over at forhindre sygdommen hos individer, kunne en effektiv PEP -strategi reducere hastigheden for sekundære angreb og således afbryde transmissionskæder. Hvis dette blev introduceret hurtigt, kunne dette værktøj standse spredningen af ​​sygdommen og bidrage til kampen mod EVD -epidemier (5). Den særlige sårbarhed hos sundhedspersonale er blevet fremhævet under flere udbrud på grund af deres tætte kontakt med inficerede patienter og forurenet udstyr (6). Med et effektivt og tilgængeligt PEP -værktøj vil det være muligt at sikre sikkerheden og beskyttelsen af ​​dette væsentlige personale og minimere risikoen for nosokomial transmission inden for sundhedsinstitutioner. PEP kunne også gavne kontaktsporingsindsats ved at give en passende forebyggende foranstaltning. Ved at integrere PEP i omfattende epidemiske responsstrategier vil det være muligt at forbedre landenes evne til at kontrollere og afbøde folkesundhedspåvirkningen af ​​EVD -epidemier og forhindre fremtidige udbrud.

Der er i øjeblikket ingen omfattende PEP -strategi, dvs. en, der kombinerer flere interventioner. Flere profylaktiske interventioner er blevet evalueret, herunder vaccination og mAb-immunterapi, hver med dens fordele og begrænsninger (7-9). Selvom det ikke er beregnet til denne anvendelse, administreres EveBo -vaccine i øjeblikket som PEP under EVD -epidemier ved at blive administreret til kontakter uanset eksponeringsniveauer.

MAB'er er blevet administreret som PEP på en medfølende basis til sundhedsarbejdere efter erhvervsmæssig eksponering i overensstemmelse med WHO -ekspertråd fra 2018 (10). Derudover anbefales mAbs som pep for nyfødte af ebola-inficerede mødre inden for syv dage efter fødslen (11). PEP kan forhindre risikoen for infektion forbundet med en bestemt kontakt, men ikke den vedvarende risiko for infektion under en epidemi. Der skal derfor indføres en omfattende strategi til beskyttelse af højrisikokontakter, herunder både et lægemiddel for at forhindre EVD efter kontakt (mAb eller antiviral) og en vaccine mod langvarig immunitet for at garantere både øjeblikkelig og langvarig beskyttelse.

Inmazeb (Regn-EB3), udviklet af Regeneron, er en cocktail med 3 neutraliserende humaniserede mAbs rettet mod 3 EBOV GP-epitoper (atoltivimab, Maftivimimab og Odesivimab). Det er indikeret til behandling af EVD hos voksne patienter (inklusive gravide kvinder) og hos børn, herunder nyfødte, hvis mødre har EVD på leveringstidspunktet. Inmazeb hæmmer viral indtræden i målcellen (12). Denne handlingsmekanisme gør inmazeb til en lovende kandidat til PEP (34,40-44). I fase 1 blev den optimale dosis sat til 150 mg/kg som en enkelt intravenøs (IV) dosis med god tolerabilitet bortset fra moderate bivirkninger såsom hovedpine og myalgi hos henholdsvis 30% og 10% af deltagerne. Den længste halveringstid for de tre antistoffer var 27,3 dage (21,7 og 23,3 for de to andre antistoffer). Ved 180 dage er den resterende koncentration af hvert antistof (administreret ved 150 mg/kg) mindre end 10 mg/l (13). I PALM -forsøget blev den samlede dødelighed efter en enkelt 150 mg/kg dosis estimeret til 33,5% (mod 51,3% i ZMAPP -kontrolarmen). Effekten af ​​behandling er imidlertid stærkt påvirket af viral belastning. Hos patienter med en høj viral belastning ved inklusion (NP CT <22) var dødeligheden 63,6% (mod 86,2% i ZMAPP -undergruppen), mens dødeligheden hos patienter med en lav viral belastning ved inkludering (NP CT> 22) var 11,2 % (mod 25,8% i ZMAPP -undergruppen) (14). Efter Palm -forsøget blev Inmazeb godkendt af FDA til behandling af EVD hos voksne og børn (15).

En undersøgelse udført under 10éme EVD -epidemien i DRC evaluerede PEP med mAbs som en del af et medfølende program (profylakse efter eksponering overvåget nødsituation, der blev brugt til uregistreret intervention - pep meuri). I denne undersøgelse modtog 23 vaccine-naive kontakter med høj risiko mAbs (21 ebanga og 2 inmazeb) efter en median forsinkelse på en dag mellem kontakt og PEP. Ved D14 var ingen af ​​deltagerne symptomfri, og deres PCR var negativ (16).

Ebo-PEP er en multicentre, multi-epidemisk fase III, komparativ, kontrolleret, randomiseret, streng overlegenhedsforsøg i to ublindede parallelle arme.

Retssagen vil være åben under EVD -epidemier og rekrutterer asymptomatiske deltagere med høj risiko for at udvikle EVD. Deltagerne vil blive randomiseret (1: 1) i en af ​​to forsøgsarme:

• ARM 1 (kontrolarm): Ervebo D1 (72 millioner PFU IM)
• ARM 2: Ervebo D1 (72 millioner PFU IM) + Inmazeb IV (150 mg/kg) D1 + EREBOO D56 (Revaccination)

Definition af højrisiko:

Direkte kontakt med en person med bekræftet EVD, der præsenterer med diarré, opkast eller eksternaliserede blødninger ("våde symptomer") eller med deres kropsvæsker; Direkte kontakt med liget af en person med bekræftet eller sandsynlig EVD; eller barn født til eller ammet af en inficeret mor