Profilassi post-esposizione di Ebola (EBO-PEP)

Dalla sua scoperta nella Repubblica Democratica del Congo (RDC) nel 1976, il virus EBOV è stato responsabile di numerose epidemie. Si sono verificati focolai nella RDC, Gabon, Guinea, Liberia e Sierra Leone. I casi importati sono stati scoperti anche nel 1996 in Sudafrica e nel 2014 in Mali, Nigeria, Senegal, Italia, Spagna, Regno Unito e USA (1). Ad oggi, la più grande epidemia di EVD si è verificata in Africa occidentale tra il 2014 e il 2016. Era responsabile di oltre 28.000 infezioni e oltre 11.000 decessi (2-4). Da questa epidemia, EVD è emerso e riemerso regolarmente nell'Africa sub-sahariana (SSA).

La profilassi post-esposizione (PEP) è il trattamento delle persone ad alto rischio di EVD. L'obiettivo principale di PEP è intervenire durante il periodo di incubazione asintomatica (2-21 giorni) per prevenire lo sviluppo di EVD.

Oltre a prevenire la malattia negli individui, un'efficace strategia PEP potrebbe ridurre il tasso di attacchi secondari, interrompendo così le catene di trasmissione. Se introdotto rapidamente, questo strumento potrebbe fermare la diffusione della malattia e contribuire alla lotta contro le epidemie di EVD (5). La particolare vulnerabilità del personale sanitario è stata evidenziata durante diversi focolai, a causa del loro stretto contatto con pazienti infetti e apparecchiature contaminate (6). Con uno strumento PEP efficace e accessibile, sarà possibile garantire la sicurezza e la protezione di questo personale essenziale e ridurre al minimo il rischio di trasmissione no -osocomiale all'interno degli stabilimenti sanitari. PEP potrebbe anche beneficiare degli sforzi di tracciamento dei contatti fornendo una misura preventiva adeguata. Integrando PEP in strategie di risposta epidemica globali, sarà possibile migliorare la capacità dei paesi di controllare e mitigare l'impatto sulla salute pubblica delle epidemie di EVD e prevenire focolai futuri.

Al momento non esiste una strategia PEP completa, ovvero una che combina diversi interventi. Sono stati valutati diversi interventi profilattici, tra cui la vaccinazione e l'immunoterapia MAB, ciascuno con i suoi vantaggi e limitazioni (7-9). Sebbene non sia destinato a questo uso, il vaccino ERVEBO viene attualmente somministrato come PEP durante le epidemie EVD, essendo somministrato ai contatti indipendentemente dai livelli di esposizione.

I MAB sono stati amministrati come PEP su base compassionevole, agli operatori sanitari a seguito di esposizione professionale, in linea con la consulenza di esperti dell'OMS dal 2018 (10). Inoltre, i mAb sono raccomandati come PEP per i neonati di madri infette dall'ebola, entro sette giorni dalla nascita (11). PEP può prevenire il rischio di infezione associata a un particolare contatto, ma non il rischio persistente di infezione durante un'epidemia. Una strategia globale per proteggere i contatti ad alto rischio deve quindi essere messa in atto, incluso sia un farmaco per prevenire EVD dopo il contatto (MAB o antivirale) sia un vaccino per l'immunità a lungo termine, per garantire una protezione sia immediata che prolungata.

Inmazeb (Regn-EB3), sviluppato da Regeneron, è un cocktail di 3 mAb umanizzati neutralizzanti diretti contro 3 epitopi EBOV GP (Atolivimab, Maftivimab e Odesivimab). È indicato per il trattamento dell'EVD nei pazienti adulti (comprese le donne in gravidanza) e nei bambini, compresi i neonati le cui madri hanno EVD al momento del parto. InmazeB inibisce l'ingresso virale nella cellula bersaglio (12). Questo meccanismo d'azione rende Inmazeb un candidato promettente per PEP (34.40-44). Nella fase 1, la dose ottimale è stata impostata a 150 mg/kg come una singola dose endovenosa (IV), con buona tollerabilità, ad eccezione di effetti collaterali moderati come mal di testa e mialgia nel 30% e 10% dei partecipanti rispettivamente. L'emivita più lunga dei tre anticorpi era di 27,3 giorni (21,7 e 23,3 per gli altri due anticorpi). A 180 giorni, la concentrazione residua di ciascun anticorpo (somministrata a 150 mg/kg) è inferiore a 10 mg/L (13). Nella sperimentazione di palma, la mortalità complessiva dopo una singola dose di 150 mg/kg è stata stimata al 33,5% (contro il 51,3% nel braccio di controllo Zmapp). Tuttavia, l'effetto del trattamento è fortemente influenzato dalla carica virale. Nei pazienti con un elevato carico virale in inclusione (NP CT <22), la mortalità era del 63,6% (contro l'86,2% nel sottogruppo ZMapp), mentre nei pazienti con un basso carico virale a inclusione (NP CT> 22), la mortalità era 11,2 % (contro il 25,8% nel sottogruppo Zmapp) (14). Dopo la prova delle palme, InMazeb è stato approvato dalla FDA per il trattamento di EVD negli adulti e nei bambini (15).

Uno studio condotto durante l'epidemia di EVD 10éme nella RDC ha valutato PEP con MAB come parte di un programma compassionevole (emergenza monitorata sulla profilassi post -esposizione utilizzata per l'intervento non registrato - Pep Meuri). In questo studio, 23 contatti ad alto rischio naïve al vaccino hanno ricevuto mAb (21 ebanga e 2 inmazeb) dopo un ritardo mediano di un giorno tra contatto e PEP. A D14, nessuno dei partecipanti era privo di sintomi e la loro PCR era negativa (16).

L'EBO-PEP è un studio multicentrico, multi-epidemico, di fase III, comparativo, controllato, randomizzato, di superiorità rigorosa in due bracci paralleli non fusti.

Il processo sarà aperto durante le epidemie di EVD e assumerà partecipanti asintomatici ad alto rischio di sviluppare EVD. I partecipanti saranno randomizzati (1: 1) in uno dei due bracci di prova:

• ARM 1 (braccio di controllo): ERVEBO D1 (72 milioni di PFU IM)
• ARM 2: ERVEBO D1 (72 milioni di PFU IM) + InMazeb IV (150 mg/kg) D1 + ERVEBO D56 (REVACCHINAZIONE)

Definizione ad alto rischio:

Contatto diretto con una persona con EVD confermato che presenta diarrea, vomito o emorragie esternalizzate ("sintomi umidi") o con i loro fluidi corporei; Contatto diretto con il cadavere di una persona con EVD confermato o probabile; o bambino nato o allattato al seno da una madre infetta