Ebola profylakse etter eksponering (EBO-PEP)

Siden oppdagelsen i Den demokratiske republikken Kongo (DRC) i 1976, har EBOV -viruset vært ansvarlig for en rekke epidemier. Utbrudd har skjedd i DRC, Gabon, Guinea, Liberia og Sierra Leone. Importerte saker ble også oppdaget i 1996 i Sør -Afrika, og i 2014 i Mali, Nigeria, Senegal, Italia, Spania, Storbritannia og USA (1). Til dags dato skjedde den største EVD -epidemien i Vest -Afrika mellom 2014 og 2016. Det var ansvarlig for over 28 000 infeksjoner og mer enn 11 000 dødsfall (2-4). Siden denne epidemien har EVD dukket opp og dukket opp regelmessig i Afrika sør for Sahara (SSA).

Profylakse etter eksponering (PEP) er behandlingen av mennesker med høy risiko for EVD. Hovedmålet med PEP er å gripe inn i den asymptomatiske inkubasjonsperioden (2-21 dager) for å forhindre utvikling av EVD.

I tillegg til å forhindre sykdommen hos individer, kan en effektiv PEP -strategi redusere frekvensen av sekundære angrep, og dermed avbryte overføringskjeder. Hvis dette verktøyet ble introdusert, kan dette verktøyet stoppe spredningen av sykdommen og bidra til kampen mot EVD -epidemier (5). Den spesielle sårbarheten til helsepersonell er blitt fremhevet under flere utbrudd, på grunn av deres nære kontakt med infiserte pasienter og forurenset utstyr (6). Med et effektivt og tilgjengelig PEP -verktøy vil det være mulig å sikre sikkerhet og beskyttelse av disse essensielle personellene og minimere risikoen for nosocomial overføring innen helsevesenet. PEP kan også være til nytte for kontaktsporingsinnsats ved å gi et passende forebyggende tiltak. Ved å integrere PEP i omfattende epidemiske responsstrategier, vil det være mulig å forbedre landenes evne til å kontrollere og dempe folkehelseeffekten av EVD -epidemier og forhindre fremtidige utbrudd.

Det er foreløpig ingen omfattende PEP -strategi, dvs. en som kombinerer flere intervensjoner. Flere profylaktiske intervensjoner er blitt evaluert, inkludert vaksinasjon og mAb-immunterapi, hver med fordeler og begrensninger (7-9). Selv om det ikke er ment for denne bruken, administreres Ervebo -vaksine for øyeblikket som PEP under EVD -epidemier, ved å bli administrert til kontakter uavhengig av eksponeringsnivåer.

MAbs har blitt administrert som PEP på medfølende basis, til helsepersonell etter yrkeseksponering, i tråd med WHO -ekspertråd fra 2018 (10). I tillegg anbefales mAbs som PEP for nyfødte av ebola-infiserte mødre, innen syv dager etter fødselen (11). PEP kan forhindre risiko for infeksjon forbundet med en bestemt kontakt, men ikke den vedvarende risikoen for infeksjon under en epidemi. En omfattende strategi for å beskytte kontakter med høy risiko må derfor settes på plass, inkludert både et medikament for å forhindre EVD etter kontakt (MAB eller antiviral) og en vaksine for langvarig immunitet, for å garantere både øyeblikkelig og langvarig beskyttelse.

InMazeb (Regn-EB3), utviklet av Regeneron, er en cocktail av 3 nøytraliserende humaniserte mAbs rettet mot 3 EBOV GP-epitoper (AtoltiMab, Maftivimab og Odesivimab). Det er indikert for behandling av EVD hos voksne pasienter (inkludert gravide) og hos barn, inkludert nyfødte hvis mødre har EVD på leveringstidspunktet. InMazeB hemmer viral inntreden i målcellen (12). Denne virkningsmekanismen gjør inMazeb til en lovende kandidat for PEP (34,40-44). I fase 1 ble den optimale dosen satt til 150 mg/kg som en enkelt intravenøs (IV) dose, med god toleranse, bortsett fra moderate bivirkninger som hodepine og myalgi i henholdsvis 30% og 10% av deltakerne. Den lengste halveringstid for de tre antistoffene var 27,3 dager (21,7 og 23,3 for de to andre antistoffene). Etter 180 dager er restkonsentrasjonen av hvert antistoff (administrert ved 150 mg/kg) mindre enn 10 mg/l (13). I Palm -studien ble den totale dødeligheten etter en enkelt 150 mg/kg dose estimert til 33,5% (mot 51,3% i ZMAPP -kontrollarmen). Effekten av behandlingen er imidlertid sterkt påvirket av viral belastning. Hos pasienter med høy viral belastning ved inkludering (NP CT <22) var dødeligheten 63,6% (mot 86,2% i ZMAPP -undergruppen), mens hos pasienter med lav viral belastning ved inkludering (NP CT> 22) var dødeligheten 11,2 % (mot 25,8% i ZMAPP -undergruppen) (14). Etter Palm -studien ble InMazeb godkjent av FDA for behandling av EVD hos voksne og barn (15).

En studie utført under 10éme EVD -epidemien i DRC evaluerte PEP med mAbs som en del av et medfølende program (profylakse etter eksponering overvåket nødsituasjon brukt til uregistrert intervensjon - PEP Meuri). I denne studien fikk 23 vaksine-naive høyrisikokontakter mAbs (21 ebanga og 2 inMazeb) etter en median forsinkelse på en dag mellom kontakt og PEP. Ved D14 var ingen av deltakerne symptomfrie og PCR var negativ (16).

EBO-PEP er en multisenter, multi-epidemi, fase III, komparativ, kontrollert, randomisert, streng overlegenhetsforsøk i to ublindede parallelle armer.

Rettsaken vil være åpen under EVD -epidemier, og vil rekruttere asymptomatiske deltakere med høy risiko for å utvikle EVD. Deltakerne vil bli randomisert (1: 1) til en av to prøvearmer:

• Arm 1 (kontrollarm): Ervebo D1 (72 millioner pfu im)
• Arm 2: Ervebo D1 (72 millioner pfu IM) + inMazeb IV (150 mg/kg) D1 + Ervebo D56 (Revaccination)

Definisjon av høyrisiko:

Direkte kontakt med en person med bekreftet EVD som presenterer diaré, oppkast eller eksternaliserte blødninger ("våte symptomer"), eller med kroppsvæskene; Direkte kontakt med liket av en person med bekreftet eller sannsynlig EVD; eller barn født til eller ammet av en infisert mor