Ebola po wzbudzaniu profilaktyki (EBO-PEP)

Od czasu odkrycia w Demokratycznej Republice Konga (DRK) w 1976 r. Wirus EBOV był odpowiedzialny za liczne epidemie. Wybuchy miały miejsce w DRK, Gabon, Gwinei, Liberii i Sierra Leone. Przypisane przypadki odkryto również w 1996 r. W Południowej Afryce, aw 2014 r. W Mali, Nigerii, Senegalu, Włoch, Hiszpanii, Wielkiej Brytanii i USA (1). Do tej pory największa epidemia EVD miała miejsce w Afryce Zachodniej w latach 2014–2016. Był odpowiedzialny za ponad 28 000 infekcji i ponad 11 000 zgonów (2-4). Od czasu tej epidemii EVD pojawił się i ponownie pojawiał się w Afryce Subsaharyjskiej (SSA).

Profilaktyka po ekspozycji (PEP) to leczenie osób o wysokim ryzyku EVD. Głównym celem PEP jest interweniowanie w okresie bezobjawowym inkubacji (2-21 dni) w celu zapobiegania rozwojowi EVD.

Oprócz zapobiegania chorobie u osób, skuteczna strategia PEP może zmniejszyć szybkość ataków wtórnych, przerywając w ten sposób łańcuchy transmisji. Jeśli zostanie szybko wprowadzone, narzędzie to może zatrzymać rozprzestrzenianie się choroby i przyczynić się do walki z epidemami EVD (5). Szczególna podatność personelu opieki zdrowotnej została podkreślona podczas kilku epidemii, ze względu na ich bliski kontakt z zakażonymi pacjentami i zanieczyszczonym sprzętem (6). Dzięki skutecznemu i dostępnemu narzędziem PEP można zapewnić bezpieczeństwo i ochronę tych niezbędnych personelu oraz zminimalizować ryzyko przenoszenia nosokomialnej w placówkach opieki zdrowotnej. PEP może również skorzystać z wysiłków śledzenia kontaktów, zapewniając odpowiedni środek zapobiegawczy. Integrując PEP z kompleksowymi strategiami reagowania na epidemię, możliwe będzie poprawę zdolności krajów do kontrolowania i złagodzenia wpływu epidemii EVD na zdrowie publiczne i zapobieganie przyszłym wybuchom.

Obecnie nie ma kompleksowej strategii PEP, tj. Ta, która łączy kilka interwencji. Oceniono kilka profilaktycznych interwencji, w tym szczepienia i immunoterapia MAB, każda z jego zaletami i ograniczeniami (7-9). Chociaż nie jest przeznaczona do tego zastosowania, szczepionka Ervebo jest obecnie podawana jako PEP podczas epidemii EVD, poprzez podawanie kontaktów niezależnie od poziomów ekspozycji.

MAB były podawane jako PEP na zasadzie współczującej, pracownikom służby zdrowia po narażeniu zawodowym, zgodnie z poradami ekspertów WHO z 2018 r. (10). Ponadto MAB są zalecane jako PEP dla noworodków matek zakażonych ebolą, w ciągu siedmiu dni od urodzenia (11). PEP może zapobiec ryzyko zakażenia związanego z konkretnym kontaktem, ale nie trwałe ryzyko zakażenia podczas epidemii. Należy zatem wprowadzić kompleksową strategię chroniącą kontakty wysokiego ryzyka, w tym zarówno lek zapobiegający EVD po kontakcie (MAb lub przeciwwirusowym), jak i szczepionkę do długoterminowej odporności, aby zagwarantować zarówno natychmiastową, jak i przedłużoną ochronę.

INMAZEB (REGN-EB3), opracowany przez Regeneron, jest koktajlem 3 neutralizowanych mAb mAb skierowanych przeciwko 3 epitopom GP EBOV (Atoltivimab, Maftivimab i Odesivimab). Jest to wskazane do leczenia EVD u dorosłych pacjentów (w tym kobiet w ciąży) i dzieci, w tym noworodków, których matki mają EVD w momencie porodu. InMazeB hamuje wejście wirusowe do komórki docelowej (12). Ten mechanizm działania sprawia, że ​​InMazeB jest obiecującym kandydatem na PEP (34,40-44). W fazie 1 optymalna dawka ustawiono na 150 mg/kg jako pojedynczą dawkę dożylną (IV), z dobrą tolerancją, z wyjątkiem umiarkowanych efektów niepożądanych, takich jak ból głowy i bóle mięśniowe odpowiednio u 30% i 10% uczestników. Najdłuższy okres półtrwania z trzech przeciwciał wynosił 27,3 dni (21,7 i 23,3 dla pozostałych dwóch przeciwciał). Po 180 dniach stężenie resztkowe każdego przeciwciała (podawane przy 150 mg/kg) jest mniejsze niż 10 mg/l (13). W badaniu palmowym ogólną śmiertelność po pojedynczej dawce 150 mg/kg oszacowano na 33,5% (w porównaniu z 51,3% w ramieniu kontrolnym ZMAPP). Jednak wpływ leczenia silnie wpływa obciążenie wirusowe. U pacjentów z wysokim obciążeniem wirusowym przy włączeniu (NP CT <22) śmiertelność wynosiła 63,6% (w porównaniu z 86,2% w podgrupie ZMApp), podczas gdy u pacjentów z niskim obciążeniem wirusowym przy włączeniu (NP CT> 22) śmiertelność wynosiła 11,2 % (w porównaniu z 25,8% w podgrupie ZMApp) (14). Po badaniu palmowym InMazeB został zatwierdzony przez FDA do leczenia EVD u dorosłych i dzieci (15).

Badanie przeprowadzone podczas epidemii 10éme EVD w DRK oceniło PEP z MABS w ramach programu współczującego (profilaktyka po ekspozycji monitorowana na wypadek awarii stosowanej do niezarejestrowanej interwencji - PEP Meuri). W tym badaniu 23 kontakty wysokiego ryzyka nieleczone szczepionki otrzymało MAB (21 Ebanga i 2 InMazeB) po medianie opóźnienia jednego dnia między kontaktem a PEP. W D14 żaden z uczestników nie był wolny od objawów, a ich PCR był ujemny (16).

EBO-PEP jest wieloośrodkowym, wieloepidemicznym, fazowym III, porównawczym, kontrolowanym, randomizowanym, ścisłym badaniem wyższości w dwóch niestabilnych równoległych ramionach.

Badanie będzie otwarte podczas epidemii EVD i będzie rekrutować bezobjawowych uczestników o wysokim ryzyku rozwoju EVD. Uczestnicy zostaną zrandomizowani (1: 1) w jedno z dwóch próby:

• ARM 1 (Ramię kontrolne): Ervebo D1 (72 miliony PFU IM)
• ARM 2: Ervebo D1 (72 miliony PFU IM) + INMAZEB IV (150 mg/kg) D1 + Ervebo D56 (Revaccination)

Definicja wysokiego ryzyka:

Bezpośredni kontakt z osobą z potwierdzonym EVD prezentującym biegunkę, wymioty lub eksternalizowane krwotoki („objawy mokre”) lub z jej płynami ustrojowymi; Bezpośredni kontakt z zwłoką osoby z potwierdzonym lub prawdopodobnym EVD; lub dziecko urodzone lub karmione piersią przez zainfekowaną matkę