Ebola-Post-Expositionsprophylaxe (EBO-PEP)

Seit seiner Entdeckung in der Demokratischen Republik Kongo (DRC) im Jahr 1976 war das EboV -Virus für zahlreiche Epidemien verantwortlich. Ausbrüche sind in der DRC, Gabon, Guinea, Liberia und Sierra Leone stattgefunden. Importierte Fälle wurden auch 1996 in Südafrika und 2014 in Mali, Nigeria, Senegal, Italien, Spanien, Großbritannien und den USA entdeckt (1). Bisher trat die größte EVD -Epidemie in Westafrika zwischen 2014 und 2016 auf. Es war für über 28.000 Infektionen und mehr als 11.000 Todesfälle verantwortlich (2-4). Seit dieser Epidemie ist EVD in Afrika südlich der Sahara (SSA) regelmäßig aufgetaucht und wieder aufgetaucht.

Nach der Expositionsprophylaxe (PEP) ist die Behandlung von Menschen mit hohem EVD-Risiko. Das Hauptziel von PEP ist es, während der asymptomatischen Inkubationszeit (2-21 Tage) einzugreifen, um die Entwicklung von EVD zu verhindern.

Zusätzlich zur Verhinderung der Krankheit bei Personen könnte eine wirksame PEP -Strategie die Rate sekundärer Angriffe verringern und so die Übertragungsketten unterbrechen. Bei schneller Einführung könnte dieses Tool die Ausbreitung der Krankheit stoppen und zum Kampf gegen EVD -Epidemien beitragen (5). Die besondere Anfälligkeit des Gesundheitspersonals wurde aufgrund ihres engen Kontakts mit infizierten Patienten und kontaminierten Geräten bei mehreren Ausbrüchen hervorgehoben (6). Mit einem effektiven und zugänglichen PEP -Instrument ist es möglich, die Sicherheit und den Schutz dieser wesentlichen Personal zu gewährleisten und das Risiko einer nosokomialen Übertragung innerhalb der Gesundheitsbetriebe zu minimieren. PEP könnte auch die Anstrengungen zur Kontaktverfolgung zugute kommen, indem sie eine angemessene vorbeugende Maßnahme vorliegt. Durch die Integration von PEP in umfassende Strategien zur epidemischen Reaktion wird es möglich sein, die Fähigkeit der Länder zu verbessern, die Auswirkungen der öffentlichen Gesundheit von EVD -Epidemien zu kontrollieren und zu mildern und zukünftige Ausbrüche zu verhindern.

Derzeit gibt es keine umfassende PEP -Strategie, d. H. Eine, die mehrere Interventionen kombiniert. Es wurden mehrere prophylaktische Interventionen bewertet, einschließlich Impfungen und MAb-Immuntherapie, jeweils ihre Vorteile und Einschränkungen (7-9). Obwohl für diese Verwendung nicht bestimmt ist, wird der ERVEO -Impfstoff derzeit bei EVD -Epidemien als PEP verabreicht, indem sie unabhängig von der Exposition an Kontakte verabreicht werden.

MAbs wurden als PEP mitfühlend an die Arbeitnehmer im Gesundheitswesen nach Berufsbekämpfung verabreicht, was dem WHO -Experten von 2018 entspricht (10). Darüber hinaus werden MAbs innerhalb von sieben Geburtszeiten als PEP für Neugeborene von Ebola-infizierten Müttern empfohlen (11). PEP kann das mit einem bestimmten Kontakt verbundene Infektionsrisiko verhindern, jedoch nicht das anhaltende Infektionsrisiko während einer Epidemie. Eine umfassende Strategie zum Schutz von Hochrisikokontakten muss daher sowohl ein Medikament zur Verhinderung von EVD nach Kontakt (mAb oder antiviral) als auch ein Impfstoff für die langfristige Immunität eingeführt werden, um sowohl einen unmittelbaren als auch den längeren Schutz zu gewährleisten.

Inmazeb (Regn-EB3), entwickelt von Regeneron, ist ein Cocktail von 3 neutralisierenden humanisierten mAbs, die gegen 3 EBOV-GP-Epitope gerichtet sind (Atoltivimab, Maftivimab und Odesivimab). Es ist für die Behandlung von EVD bei erwachsenen Patienten (einschließlich schwangerer Frauen) und bei Kindern angezeigt, einschließlich Neugeborenes, deren Mütter zum Zeitpunkt der Entbindung EVD haben. Inmazeb hemmt den viralen Eintritt in die Zielzelle (12). Dieser Wirkmechanismus macht Inmazeb zu einem vielversprechenden Kandidaten für PEP (34,40-44). In Phase 1 wurde die optimale Dosis auf 150 mg/kg als einzelne intravenöse (iv) Dosis mit guter Verträglichkeit eingestellt, mit Ausnahme moderater Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen und Myalgie bei 30% bzw. 10% der Teilnehmer. Die längste Halbwertszeit der drei Antikörper betrug 27,3 Tage (21,7 und 23,3 für die beiden anderen Antikörper). Nach 180 Tagen beträgt die Restkonzentration jedes Antikörpers (verabreicht mit 150 mg/kg) weniger als 10 mg/l (13). In der Palm -Studie wurde die Gesamtmortalität nach einer einzigen Dosis von 150 mg/kg auf 33,5% geschätzt (gegenüber 51,3% im ZMApp -Kontrollarm). Die Wirkung der Behandlung wird jedoch stark durch die Viruslast beeinflusst. Bei Patienten mit einer hohen Viruslast bei Inklusion (NP CT <22) betrug die Mortalität 63,6% (gegenüber 86,2% in der ZMApp -Untergruppe), während bei Patienten mit einer niedrigen Viruslast bei Inklusion (NP CT> 22) 11,2 betrug % (gegenüber 25,8% in der ZMApp -Untergruppe) (14). Nach der Palm -Studie wurde Inmazeb von der FDA zur Behandlung von EVD bei Erwachsenen und Kindern zugelassen (15).

Eine Studie, die während der 10éme EVD -Epidemie in der DRC durchgeführt wurde, bewertete PEP mit mAbs im Rahmen eines mitfühlenden Programms (nach der Expositionsprophylaxe überwacht den Notfall für nicht registrierte Interventionen - PEP Meuri). In dieser Studie erhielten 23 am Impfstoff-naive Hochrisikokontakte nach einer mittleren Verzögerung von einem Tag zwischen Kontakt und Pep mAbs (21 Ebanga und 2 Inmazeb). Bei D14 war keiner der Teilnehmer symptomfrei und ihre PCR war negativ (16).

EBO-PEP ist eine multizentrische, multi-epidemische, Phase-III, vergleichende, kontrollierte, randomisierte, strenge Überlegenheitsstudie in zwei nicht geblachten parallelen Armen.

Die Studie wird bei EVD -Epidemien geöffnet sein und asymptomatische Teilnehmer mit hohem Risiko für die Entwicklung von EVD rekrutieren. Die Teilnehmer werden randomisiert (1: 1) in einen von zwei Versuchsarmen:

• Arm 1 (Kontrollarm): Ervebo D1 (72 Millionen Pfu IM)
• Arm 2: Ervebo D1 (72 Millionen Pfu IM) + Inmazeb IV (150 mg/kg) D1 + Ervebo D56 (Revaccination)

Definition von Hochrisiken:

Direkter Kontakt mit einer Person mit bestätigten EVD mit Durchfall, Erbrechen oder externalisierten Blutungen ("feuchte Symptome") oder mit ihren Körperflüssigkeiten; Direkter Kontakt mit der Leiche einer Person mit bestätigten oder wahrscheinlichen EVD; oder Kind, das von einer infizierten Mutter geboren oder gestillt wurde