Definition af subfenotyper af lungebetændelse baseret på respiratorisk mikrobiomsammensætning for at forudsige mikrobielle og kliniske behandlingsfejl (PHENOMENON)

Lungebetændelse kan erhverves i samfundet, såsom Covid-19 eller influenza eller under indlæggelse for en anden medicinsk tilstand.

Den betydelige byrde af CAP er indstillet til at stige med aldrende populationer og voksende komorbiditetshastigheder. Cap var den førende årsag til overførbare sygdomme og den anden årsag til handicapjusteret livstab i verden i 2019, allerede før Covid-19 Pandemic (GBD 2019 ungdomsdødelighed samarbejdspartnere 2021; GBD 2019 Sygdomme og skader samarbejdspartnere 2020). CAP er klassisk induceret af virulente bakterier (såsom Streptococcus pneumoniae) eller vira (influenza), men også nye patogene vira såsom SARS-CoV-2 (Covid-19).

Forekomst af VAP varierer fra 5% til 67% afhængigt af sagsmix og diagnostiske kriterier. I USA varierer forekomsten af ​​VAP fra 2 til 16 episoder pr. 1.000 ventilator-dag. Den estimerede risiko for VAP er oprindeligt høj og falder til mindre end 0,5% pr. Dag efter 14 dages mekanisk ventilation. VAP øger varigheden af ​​indlæggelse med 7 dage og omkostninger til sundhedsvæsenet med ca. $ 40.000 USD pr. Episode (Safdar et al. 2005; Eber et al. 2010). Antimikrobiel modstand stiger, hvilket fører til øget varighed af hospitalets ophold og overskydende dødsfald hos septiske patienter over hele verden. Verdenssundhedsorganisationen betragter antibiotikaresistens som en af ​​de største globale sundhedstrusler, vi i øjeblikket står overfor. AMR, inklusive malaria, tuberkulose og bakterieinfektioner, kan stige til 10 millioner dødsfald over hele verden i 2050. Mens en vis modstand er iboende i nogle bakterielle taxaer, erhverves hovedspørgsmålet resistens, da bakterier kan udveksle genetisk materiale og derved sprede antibiotikaresistensgener (ARG).

Tidligere transport af udvidet spektrum beta-lactamaser-producerende Enterobacterales (ESBL-E) findes hos 5 til 25% af ICU-patienterne. Selvom en tidligere vogn er den største risikofaktor, der er forbundet med VAP relateret til ESBL-E, vil kun 5% til 20% af ESBL-E-transportørerne udvikle en VAP relateret til ESBL-E. Vognstatus har derfor en høj negativ forudsigelsesværdi for ESBL-E-associeret VAP, hvorimod positiv forudsigelsesværdi, dvs. sandsynligheden for at have en ESBL-E-infektion i tilfælde af ESBL-E-vogn, er mindre end 50%.

Når man plejer patienter med VAP, har nylige undersøgelser vist, at tilstrækkeligheden af ​​den indledende antimikrobielle terapi ikke er forbundet med en signifikant forbedring af VAP-prognosen, især hvis en multidrug-resistent (MDR) gram-negativ bakterie er involveret (Sommer et al. 2018; Titov et al. 2021). En sandsynligvis forklaring af fraværet af fordel ved tilstrækkelig terapi inden for 24 timer er den hurtige diffusion og ekspression af ARG'er inden for mikrobiomet under behandlingen. Det er blevet påvist muligheden for at karakterisere lungemikrobiota ved at producere foreløbige data fra 174 respiratoriske prøver indsamlet i 65 patienter inkluderet i IBIS Biobank inden for IBIS -kohorten. Disse foreløbige analyser har også bekræftet, at respiratorisk mikrobiom af indlagte patienter skifter fra en normal sammensætning (dag 1) til et specifikt mønster, der er fattige i Streptococcus og beriget i haemophilus (dag 7). For nylig blev det observeret i et randomiseret klinisk forsøg, at probiotika øger den arg -rigdom af tarmmikrobiomet under antimikrobiel behandling (figur 2) (Montassier et al. 2021). Disse data demonstrerede evnen til at undersøge tidsforløbet for ARG under behandling i humane prøver og forstærke hypotesen om hurtige ændringer af arg under behandlingen.

Sammenfattende er behandlingsfejl almindelige hos patienter med CAP og HAP, selv i tilfælde af tilstrækkelig antimikrobiel terapi. Nogle specifikke antimikrobielle terapier resulterer i bedre resultater end standard for pleje og klassisk mikrobiologi undlader at forklare dette resultat.

Nylige data demonstrerede, at mikrobiomet er en betydelig kilde til antibiotikaresistensgener (ARG), som hurtigt kan diffunderes mellem arter under behandlingen.

I lyset af disse foreløbige resultater har vi til hensigt at

1. At definere VAP- og CAP-underfenotyper baseret på realtidsforløbet af belastningen af ​​Arg in vivo
2. At demonstrere in vivo, at specifik mikrobiomredigering baseret på disse fænotyper kan forbedre lungebetændelse.

Definitionen af ​​disse fænotyper af lungebetændelse vil sandsynligvis påvirke den måde, hvorpå patienter behandles i daglig praksis, hvilket skifter den antimikrobielle behandling fra in vitro -funktionelle tests til in vivo -forudsigelse af respons på behandlingen.