Linperlisib i behandlingen af APRCA
Linperlisib i erhvervet ren rød celle aplasi: en enkeltarm, cphase II prospektiv klinisk undersøgelse
Ren rød celle aplasi (PRCA) er et syndrom, der er kendetegnet ved normocytisk normokrom anæmi, reticulocytopenia og reducerede erythroidforløbere i en ellers normocellulær knoglemarv. Det påvirker primært erythropoiesis, mens granulocytiske og megakaryocytiske linier typisk forbliver upåvirket. Førstlinjeterapier for PRCA inkluderer kortikosteroider (CS) og cyclosporin A （CSA). Selvom CS demonstrerer høje responsrater, forekommer tilbagefald ofte efter dosisreduktion eller seponering. CSA opnår svarprocenten på 65%-87%, men udviser alligevel en forsinket handlingsdeputning, hvilket ofte kræver 2-3 måneder for at opnå transfusionsuafhængighed. Sirolimus udgør en anden linje mulighed med yderligere terapeutiske midler, herunder methotrexat og cyclophosphamid.
Phosphatidylinositol 3-kinaser (PI3K'er) repræsenterer en familie af lipidkinaser. Δ- og γ-isoformerne udtrykkes overvejende i leukocytter og aktiveres ofte i forskellige B-celle-lymfomer, hvilket tjener som de primære terapeutiske mål for aktuelt godkendte PI3K-hæmmere i hæmatologiske maligniteter. PI3K spiller også en kritisk rolle i modulering af celler af både de adaptive og medfødte immunsystemer. Undersøgelser indikerer, at engagement af flere immunreceptorer på leukocytter udløser PI3K -aktivering. Følgelig undersøges isoform-selektiv (δ eller γ) eller dobbelt Δ/y-hæmmere under autoimmune tilstande, såsom KOLS, astma, allergier og Sjögrens syndrom. Leniolisib, den første orale PI3Kδ -hæmmer, der er godkendt af FDA til immundefekt, eksemplificerer denne terapeutiske strategi. Flere andre PI3K-målrettede midler er under klinisk evaluering, herunder parsaclisib (fase II-forsøg i tilbagefaldt/ildfast autoimmun hæmolytisk anæmi) og Linperlisib (fase I-forsøg i tilbagefald/ildfast AIHA).
T-lymfocytdysfunktion er en central faktor i PRCA-patogenese. RNA -sekventeringsanalyser har afsløret signifikant opregulering af gener forbundet med PI3K/Akt/mTOR -vejen i knoglemarv CD8+ T -lymfocytter af patienter med erhvervet PRCA, hvilket antyder, at målretning af denne vej kan repræsentere en ny terapeutisk strategi. Linperlisib, en meget selektiv PI3KΔ -hæmmer, der er godkendt til tilbagefaldt/ildfast follikulært lymfom, undertrykker PI3Kδ -proteinekspression og reducerer Akt -phosphorylering og inducerer derved apoptose og hæmmer lymfocytproduktion. I 2024 dokumenterede en sædrapport hurtige svar og håndterbar tolerabilitet med Linperlisib hos fire patienter med erhvervet PRCA.
I øjeblikket er der ikke udført nogen kohortundersøgelser på Linperlisib til PRCA -behandling. Denne undersøgelse søger at karakterisere doseringsregimet, effektiviteten og sikkerhedsprofilen for Linperlisib i tilbagefaldt/ildfast ren rød celle aplasi.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Undersøgelsestype
Tilmelding (Anslået)
Fase
- Fase 2
Kontakter og lokationer
Studiekontakt
- Navn: Miao Chen
- Telefonnummer: +86 18618230229
- E-mail: chenm@pumch.cn
Studiesteder
-
-
Beijing
-
Beijing, Beijing, Kina, 100730
- Peking Union Medical College Hospital
-
Ledende efterforsker:
- Miao Chen
-
Kontakt:
- Miao Chen
- Telefonnummer: +86 18618230229
- E-mail: chenm@pumch.cn
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
- Voksen
- Ældre voksen
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inkluderingskriterier:
- Alder ≥ 18 år;
- Patienter, der opfylder de diagnostiske kriterier for erhvervet PRCA;
- Patienter, der er tilbagefaldt eller ildfaste efter mindst to linjer med forudgående terapi. Refraktær er defineret som manglende opnåelse af delvis remission efter 3 måneders behandling i en stabil dosis af immunsuppressive midler.
- Hb ≤ 100 g/l;
- Patienter med komplette kliniske data demonstrerede god behandlingsoverholdelse, og som har underskrevet den informerede samtykkeformular;
- Hvis du tager glukokortikoider, skal det have ophørt med dem eller været på en stabil dosis med lav vedligeholdelsesdosis (prednison ≤ 15 mg/dag) i mindst 2 uger før tilmeldingen og fortsætte denne dosis;
- Hvis det at tage immunsuppressive midler, såsom cyclosporin eller sirolimus, skal have været på en stabil dosis i mindst 3 måneder og afbryde dem ved tilmelding.
Ekskluderingskriterier:
- Patienter med organdysfunktion (f.eks. Hjerte, lever eller lunge) eller akut nyreinsufficiens;
- Patienter, der har brugt PI3Kδ -hæmmere inden for de sidste 6 måneder;
- Patienter med alvorlige infektionssygdomme;
- Patienter med ondartede tumorer;
- Patienter med psykiatriske lidelser eller kognitiv svækkelse;
- Gravide eller ammende kvinder;
- Patienter, der har deltaget i andre kliniske forsøg inden for de sidste 3 måneder.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Linperlisib i behandlingen af APRCA
Linperlisib 40 mg, oralt, en gang dagligt.
Efter 2 ugers behandling blev effektiviteten vurderet.
Hvis reticulocyttællingen forblev <20 × 10⁹/L, blev dosis eskaleret til 60 mg en gang dagligt.
Efter yderligere 2 ugers terapi blev der udført en anden effektivitetsvurdering.
Patienter, der ikke opnåede delvis respons (PR), gennemgik yderligere dosisoptrapning til 80 mg, en gang dagligt.
Behandlingen blev afbrudt, hvis PR ikke blev opnået efter 8 uger ved den maksimale dosis.
Responderende patienter opretholdt terapi på deres effektive dosisniveau.
Kerneundersøgelsesperioden omfattede 12 uger, hvor respondenter fortsatte behandling efter efterforskerens skøn.
|
Linperlisib 40 mg, oralt, en gang dagligt.
Efter 2 ugers behandling blev effektiviteten vurderet.
Hvis reticulocyttællingen forblev
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Samlet svarprocent (ORR)
Tidsramme: 12WEeks
|
ORR defineret som andelen af patienter, der opfyldte kriterierne for enten komplet respons (CR) eller delvis responce (PR).
|
12WEeks
|
|
Komplet svarprocent (CRR)
Tidsramme: 12WEeks
|
CRR defineret som andelen af patienter, der opfyldte kriterierne for fuldstændig respons.
|
12WEeks
|
|
Delvis respons (PR)
Tidsramme: 12WEeks
|
PR defineret som de patienter, der opfyldte kriterierne for delvis responce.
|
12WEeks
|
|
Intet svar (NR)
Tidsramme: 12WEeks
|
NR defineret som de patienter, der havde transfusionsafhængighed eller ikke opnåede PR.
|
12WEeks
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Tilbagefaldshastighed
Tidsramme: 12WEeks
|
Tilbagefaldshastighed defineret som andelen af patienter, hvis respons skifter fra PR eller CR til NR
|
12WEeks
|
|
Bivirkninger
Tidsramme: 12WEeks
|
Sikkerhedsanalyser inkluderer forekomst, sværhedsgrad og dosisforhold mellem bivirkninger sammen med andelen af behandlingskontinuationer eller dosisreduktion på grund af toksicitet.
Alle bivirkninger, der opstod eller forværret i behandlingsperioden, vil blive rapporteret, inklusive dem, der forekom senere, men betragtes af efterforskeren for at være relateret til forsøgsmedicinen.
|
12WEeks
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Means RT Jr. Pure red cell aplasia. Blood. 2016 Nov 24;128(21):2504-2509. doi: 10.1182/blood-2016-05-717140.
- Sawada K, Fujishima N, Hirokawa M. Acquired pure red cell aplasia: updated review of treatment. Br J Haematol. 2008 Aug;142(4):505-14. doi: 10.1111/j.1365-2141.2008.07216.x. Epub 2008 May 28.
- Mangla A, Hamad H. Pure Red Cell Aplasia. 2024 Feb 24. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK549833/
- Clark DA, Dessypris EN, Krantz SB. Studies on pure red cell aplasia. XI. Results of immunosuppressive treatment of 37 patients. Blood. 1984 Feb;63(2):277-86.
- Sawada K, Hirokawa M, Fujishima N, Teramura M, Bessho M, Dan K, Tsurumi H, Nakao S, Urabe A, Omine M, Ozawa K; PRCA Collaborative Study Group. Long-term outcome of patients with acquired primary idiopathic pure red cell aplasia receiving cyclosporine A. A nationwide cohort study in Japan for the PRCA Collaborative Study Group. Haematologica. 2007 Aug;92(8):1021-8. doi: 10.3324/haematol.11192. Epub 2007 Jul 20.
- Liu Y, Liu M, He X, Yang L, Zhang M, Tang P, Xing L, Niu H, Wang H. Molecular landscape of CD8+ T cells in pure red cell aplasia. Ann Hematol. 2025 Feb;104(2):953-961. doi: 10.1007/s00277-025-06220-5.
- Fruman DA, Chiu H, Hopkins BD, Bagrodia S, Cantley LC, Abraham RT. The PI3K Pathway in Human Disease. Cell. 2017 Aug 10;170(4):605-635. doi: 10.1016/j.cell.2017.07.029.
- Wang Z, Jiang B, Song L, Sun M, Li C, Li X, Zheng W, Tao Y, Sun Q, Qi J. Patients with acquired pure red cell aplasia respond to PI3Kdelta inhibitor rapidly. Am J Hematol. 2024 Jul;99(7):1431-1433. doi: 10.1002/ajh.27325. Epub 2024 Apr 12. No abstract available.
- Red Blood Cell Disease (Anemia) Group, Chinese Society of Hematology, Chinese Medical Association. [Chinese expert consensus on the diagnosis and treatment of acquired pure red cell aplasia (2020)]. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2020 Mar 14;41(3):177-184. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2020.03.001. No abstract available. Chinese.
- Hirokawa M, Sawada K, Fujishima N, Teramura M, Bessho M, Dan K, Tsurumi H, Nakao S, Urabe A, Fujisawa S, Yonemura Y, Kawano F, Oshimi K, Sugimoto K, Matsuda A, Karasawa M, Arai A, Komatsu N, Harigae H, Omine M, Ozawa K, Kurokawa M; PRCA Collaborative Study Group. Long-term outcome of patients with acquired chronic pure red cell aplasia (PRCA) following immunosuppressive therapy: a final report of the nationwide cohort study in 2004/2006 by the Japan PRCA collaborative study group. Br J Haematol. 2015 Jun;169(6):879-86. doi: 10.1111/bjh.13376. Epub 2015 Mar 25.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Anslået)
Primær færdiggørelse (Anslået)
Studieafslutning (Anslået)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- Linperlisib-PRCA
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .