Linperlisib en el tratamiento de APRCA

La aplasia de los glóbulos rojos puros (PRCA) es un síndrome caracterizado por anemia normocítica normocrómica, reticulocitopenia y precursores eritroides reducidos en una médula ósea normocelular. Afecta principalmente la eritropoyesis, mientras que los linajes granulocíticos y megacariocíticos generalmente no se ven afectados. Las terapias de primera línea para PRCA incluyen corticosteroides (CS) y ciclosporina A （CSA). Aunque CS demuestra altas tasas de respuesta, la recaída se produce con frecuencia tras la reducción o la interrupción de la dosis. CSA logra tasas de respuesta del 65%-87%, pero exhibe un inicio de acción retrasado, que a menudo requiere 2-3 meses para lograr la independencia de la transfusión. Sirolimus constituye una opción de segunda línea, con agentes terapéuticos adicionales que incluyen metotrexato y ciclofosfamida.

Fosfatidilinositol 3-quinasas (PI3KS) representan una familia de quinasas lipídicas. Las isoformas δ y γ se expresan predominantemente en los leucocitos y se activan con frecuencia en varios linfomas de células B, que sirven como los objetivos terapéuticos primarios para los inhibidores de PI3K aprobados actualmente en malignos hematológicos. PI3K también juega un papel fundamental en la modulación de células de los sistemas inmunes adaptativos e innatos. Los estudios indican que el compromiso de múltiples receptores inmunes en los leucocitos desencadena la activación de PI3K. En consecuencia, se están investigando los inhibidores de isoforma (δ o γ) o dual Δ/γ para condiciones autoinmunes como la EPOC, el asma, las alergias y el síndrome de Sjögren. Leniolisib, el primer inhibidor oral de PI3Kδ aprobado por la FDA para la inmunodeficiencia, ejemplifica esta estrategia terapéutica. Varios otros agentes dirigidos a PI3K están bajo evaluación clínica, incluida la parsaclisib (ensayo de fase II en anemia hemolítica autoinmune recidivante/refractaria) y linperlisib (ensayo de fase I en AIHA recurrente/refractaria).

La disfunción del linfocito T es un factor fundamental en la patogénesis de PRCA. Los análisis de secuenciación de ARN han revelado una regulación positiva significativa de los genes asociados con la vía PI3K/AKT/MTOR en los linfocitos T CD8+ T de médula ósea de pacientes con PRCA adquirida, lo que sugiere que dirigirse a esta vía puede representar una nueva estrategia terapéutica. Linperlisib, un inhibidor de PI3Kδ altamente selectivo aprobado para el linfoma folicular recurrente/refractario, suprime la expresión de la proteína PI3Kδ e reduce la fosforilación de AKT, induciendo así la apoptosis e inhibiendo la proliferación de lymfocitos. En 2024, un informe seminal documentó respuestas rápidas y tolerabilidad manejable con Linperlisib en cuatro pacientes con PRCA adquirida.

Actualmente, no se han realizado estudios de cohorte en Linperlisib para el tratamiento de PRCA. Este estudio busca caracterizar el régimen de dosificación, la eficacia y el perfil de seguridad de Linperlisib en aplasia de glóbulos rojos puros recurrentes/refractarios.