Linperlisib i behandlingen av APRCA
Linperlisib i anskaffet ren rødcelle aplasia: en enkeltarm, CPHase II prospektiv klinisk studie
Ren rød celle aplasi (PRCA) er et syndrom preget av normocytisk normokrom anemi, retikulocytopeni og reduserte erytroidforløpere i en ellers normocellulær benmarg. Det påvirker først og fremst erytropoiesis, mens granulocytiske og megakaryocytiske linjer vanligvis forblir upåvirket. Førstelinjeterapier for PRCA inkluderer kortikosteroider (CS) og cyclosporine A （CSA). Selv om CS demonstrerer høye responsrater, oppstår tilbakefall ofte ved dosereduksjon eller seponering. CSA oppnår svarprosent på 65%-87%, men viser likevel et forsinket handlingsutbrudd, og krever ofte 2-3 måneder for å oppnå transfusjonsuavhengighet. Sirolimus utgjør et andrelinjealternativ, med ytterligere terapeutiske midler inkludert metotreksat og cyklofosfamid.
Fosfatidylinositol 3-kinaser (PI3Ks) representerer en familie av lipidkinaser. Δ- og γ-isoformene uttrykkes hovedsakelig i leukocytter og aktiveres ofte i forskjellige B-celle-lymfomer, og tjener som de primære terapeutiske målene for for øyeblikket godkjente PI3K-hemmere i hematologiske maligniteter. PI3K spiller også en kritisk rolle i å modulere celler fra både det adaptive og medfødte immunforsvaret. Studier indikerer at engasjement av flere immunreseptorer på leukocytter utløser PI3K -aktivering. Følgelig undersøkes isoform-selektiv (Δ eller γ) eller dobbelt Δ/y-hemmere for autoimmune forhold som KOLS, astma, allergier og Sjögrens syndrom. Leniolisib, den første orale PI3Kδ -hemmeren som er godkjent av FDA for immunsvikt, eksemplifiserer denne terapeutiske strategien. Flere andre PI3K-målrettingsmidler er under klinisk evaluering, inkludert parsaclisib (fase II-studie i tilbakefall/ildfast autoimmun hemolytisk anemi) og linperlisib (fase I-studie i tilbakefall/ildfast AIHA).
T-lymfocyttdysfunksjon er en sentral faktor i PRCA-patogenese. RNA -sekvenseringsanalyser har avdekket signifikant oppregulering av gener assosiert med PI3K/Akt/mTOR -banen i benmargs CD8+ T -lymfocytter hos pasienter med ervervet PRCA, noe som antyder at målretting av denne banen kan representere en ny terapeutisk strategi. Linperlisib, en meget selektiv PI3Kδ -hemmer som er godkjent for tilbakefall/ildfast follikulært lymfom, undertrykker PI3Kδ -proteinuttrykk og reduserer Akt -fosforylering, og induserer derved apoptose og hemmer lymfocyttproliferasjon. I 2024 dokumenterte en seminalrapport raske svar og håndterbar toleranse med Linperlisib hos fire pasienter med ervervet PRCA.
For øyeblikket har det ikke blitt utført noen kohortstudier på Linperlisib for PRCA -behandling. Denne studien søker å karakterisere doseringsregimet, effektiviteten og sikkerhetsprofilen til linperlisib i tilbakefall/ildfast ren røde celle aplasi.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Miao Chen
- Telefonnummer: +86 18618230229
- E-post: chenm@pumch.cn
Studiesteder
-
-
Beijing
-
Beijing, Beijing, Kina, 100730
- Peking Union Medical College Hospital
-
Hovedetterforsker:
- Miao Chen
-
Ta kontakt med:
- Miao Chen
- Telefonnummer: +86 18618230229
- E-post: chenm@pumch.cn
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Voksen
- Eldre voksen
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inkluderingskriterier:
- Alder ≥ 18 år;
- Pasienter som oppfyller diagnostiske kriterier for ervervet PRCA;
- Pasienter som er tilbakefall eller ildfast etter minst to linjer med tidligere terapi. IFFACTAY er definert som unnlatelse av å oppnå delvis remisjon etter 3 måneders behandling i en stabil dose immunsuppressive midler.
- Hb ≤ 100 g/l;
- Pasienter med komplette kliniske data, demonstrerte god behandlingsoverholdelse, og som har signert det informerte samtykkeskjemaet;
- Hvis du tar glukokortikoider, må du ha avviklet dem eller vært på en stabil dose med lav vedlikehold (prednison ≤ 15 mg/dag) i minst 2 uker før påmelding, og fortsett denne dosen;
- Hvis du tar immunsuppressive midler som cyclosporine eller sirolimus, må ha vært på en stabil dose i minst 3 måneder, og avslutte dem ved påmelding.
Eksklusjonskriterier:
- Pasienter med organdysfunksjon (f.eks. Hjerte, lever eller lunge) eller akutt nyrefunksjon;
- Pasienter som har brukt PI3Kδ -hemmere i løpet av de siste 6 månedene;
- Pasienter med alvorlige smittsomme sykdommer;
- Pasienter med ondartede svulster;
- Pasienter med psykiatriske lidelser eller kognitiv svikt;
- Gravide eller ammende kvinner;
- Pasienter som har deltatt i andre kliniske studier i løpet av de siste tre månedene.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Linperlisib i behandlingen av APRCA
Linperlisib 40 mg, oralt, en gang daglig.
Etter 2 ukers behandling ble effektiviteten vurdert.
Hvis retikulocyttantallet forble <20 × 10⁹/L, ble dosen eskalert til 60 mg, en gang daglig.
Etter ytterligere 2 ukers terapi ble en annen effektivitetsvurdering utført.
Pasienter som ikke oppnådde delvis respons (PR), gjennomgikk ytterligere opptrapping til 80 mg, en gang daglig.
Behandlingen ble avviklet hvis PR ikke ble oppnådd etter 8 uker med maksimal dose.
Responderende pasienter opprettholdt terapi på sitt effektive dosenivå.
Kjerneundersøkelsesperioden omfattet 12 uker, med respondentene som fortsatte behandling etter etterforskerens skjønn.
|
Linperlisib 40 mg, oralt, en gang daglig.
Etter 2 ukers behandling ble effektiviteten vurdert.
Hvis retikulocyttantallet var igjen
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Generell svarprosent (ORR)
Tidsramme: 12 uker
|
ORR definert som andelen pasienter som oppfylte kriteriene for enten fullstendig respons (CR) eller delvis responder (PR).
|
12 uker
|
|
Komplett svarprosent (CRR)
Tidsramme: 12 uker
|
CRR definert som andelen pasienter som oppfylte kriteriene for fullstendig respons.
|
12 uker
|
|
Delvis respons (PR)
Tidsramme: 12 uker
|
PR definert som pasientene som oppfylte kriteriene for delvis response.
|
12 uker
|
|
Ingen respons (NR)
Tidsramme: 12 uker
|
NR definert som pasientene som hadde transfusjonsavhengighet eller ikke klarte å oppnå PR.
|
12 uker
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Tilbakefall
Tidsramme: 12 uker
|
Tilbakefallsfrekvens definert som andelen pasienter hvis respons skifter fra PR eller CR til NR
|
12 uker
|
|
Bivirkninger
Tidsramme: 12 uker
|
Sikkerhetsanalyser inkluderer forekomst, alvorlighetsgradering og doseforhold mellom bivirkninger, sammen med andelen av behandlingsavvikling eller dosereduksjoner på grunn av toksisitet.
Alle bivirkninger som skjedde eller forverret i løpet av behandlingsperioden, vil bli rapportert, inkludert de som skjedde senere, men som etterforskeren anses for å være relatert til prøvemedisinen.
|
12 uker
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Means RT Jr. Pure red cell aplasia. Blood. 2016 Nov 24;128(21):2504-2509. doi: 10.1182/blood-2016-05-717140.
- Sawada K, Fujishima N, Hirokawa M. Acquired pure red cell aplasia: updated review of treatment. Br J Haematol. 2008 Aug;142(4):505-14. doi: 10.1111/j.1365-2141.2008.07216.x. Epub 2008 May 28.
- Mangla A, Hamad H. Pure Red Cell Aplasia. 2024 Feb 24. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK549833/
- Clark DA, Dessypris EN, Krantz SB. Studies on pure red cell aplasia. XI. Results of immunosuppressive treatment of 37 patients. Blood. 1984 Feb;63(2):277-86.
- Sawada K, Hirokawa M, Fujishima N, Teramura M, Bessho M, Dan K, Tsurumi H, Nakao S, Urabe A, Omine M, Ozawa K; PRCA Collaborative Study Group. Long-term outcome of patients with acquired primary idiopathic pure red cell aplasia receiving cyclosporine A. A nationwide cohort study in Japan for the PRCA Collaborative Study Group. Haematologica. 2007 Aug;92(8):1021-8. doi: 10.3324/haematol.11192. Epub 2007 Jul 20.
- Liu Y, Liu M, He X, Yang L, Zhang M, Tang P, Xing L, Niu H, Wang H. Molecular landscape of CD8+ T cells in pure red cell aplasia. Ann Hematol. 2025 Feb;104(2):953-961. doi: 10.1007/s00277-025-06220-5.
- Fruman DA, Chiu H, Hopkins BD, Bagrodia S, Cantley LC, Abraham RT. The PI3K Pathway in Human Disease. Cell. 2017 Aug 10;170(4):605-635. doi: 10.1016/j.cell.2017.07.029.
- Wang Z, Jiang B, Song L, Sun M, Li C, Li X, Zheng W, Tao Y, Sun Q, Qi J. Patients with acquired pure red cell aplasia respond to PI3Kdelta inhibitor rapidly. Am J Hematol. 2024 Jul;99(7):1431-1433. doi: 10.1002/ajh.27325. Epub 2024 Apr 12. No abstract available.
- Red Blood Cell Disease (Anemia) Group, Chinese Society of Hematology, Chinese Medical Association. [Chinese expert consensus on the diagnosis and treatment of acquired pure red cell aplasia (2020)]. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2020 Mar 14;41(3):177-184. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2020.03.001. No abstract available. Chinese.
- Hirokawa M, Sawada K, Fujishima N, Teramura M, Bessho M, Dan K, Tsurumi H, Nakao S, Urabe A, Fujisawa S, Yonemura Y, Kawano F, Oshimi K, Sugimoto K, Matsuda A, Karasawa M, Arai A, Komatsu N, Harigae H, Omine M, Ozawa K, Kurokawa M; PRCA Collaborative Study Group. Long-term outcome of patients with acquired chronic pure red cell aplasia (PRCA) following immunosuppressive therapy: a final report of the nationwide cohort study in 2004/2006 by the Japan PRCA collaborative study group. Br J Haematol. 2015 Jun;169(6):879-86. doi: 10.1111/bjh.13376. Epub 2015 Mar 25.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Antatt)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- Linperlisib-PRCA
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .