LinperLisib nel trattamento di APRCA

L'aplasia a cellule rosso puro (PRCA) è una sindrome caratterizzata da anemia normocitica normocromica, reticulocitopenia e precursori eritroidi ridotti in un midollo osseo altrimenti normocellulare. Colpisce principalmente l'eritropoiesi, mentre i lignaggi granulocitici e megacariocitici rimangono in genere inalterati. Le terapie di prima linea per PRCA includono corticosteroidi (CS) e ciclosporina A （CSA). Sebbene CS mostri elevati tassi di risposta, la ricaduta si verifica frequentemente dopo una riduzione della dose o l'interruzione. CSA raggiunge tassi di risposta del 65%-87%, ma mostra un inizio ritardato di azione, che spesso richiede 2-3 mesi per ottenere l'indipendenza trasfusionale. Sirolimus costituisce un'opzione di seconda linea, con ulteriori agenti terapeutici tra cui metotrexato e ciclofosfamide.

La fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI3K) rappresenta una famiglia di chinasi lipidiche. Le isoforme Δ e γ sono prevalentemente espresse nei leucociti e sono spesso attivate in vari linfomi a cellule B, fungendo da obiettivi terapeutici primari per inibitori PI3K attualmente approvati nelle neoplasie ematologiche. PI3K svolge anche un ruolo fondamentale nella modulazione delle cellule del sistema immunitario adattivo e innato. Gli studi indicano che l'impegno di più recettori immunitari sui leucociti innesca l'attivazione di PI3K. Di conseguenza, vengono studiati gli inibitori di isoforme selettivi (Δ o γ) o doppio Δ/γ per condizioni autoimmuni come BPCO, asma, allergie e sindrome di Sjögren. Leniolisib, il primo inibitore orale PI3KΔ approvato dalla FDA per l'immunodeficienza, esemplifica questa strategia terapeutica. Numerosi altri agenti di targeting PI3K sono in valutazione clinica, tra cui il parsaclisib (studio di fase II in anemia emolitica autoimmune recidivata/refrattaria) e LinperLisib (studio di fase I in AIHA recidivata/refrattaria).

La disfunzione del linfocitario T è un fattore fondamentale nella patogenesi PRCA. Le analisi di sequenziamento dell'RNA hanno rivelato una significativa upregolazione dei geni associati alla via PI3K/Akt/mTOR nei linfociti T CD8+ del midollo osseo di pazienti con PRCA acquisita, suggerendo che il targeting di questo percorso può rappresentare una nuova strategia terapeutica. LinperLisib, un inibitore PI3KΔ altamente selettivo approvato per il linfoma follicolare recidiva/refrattario, sopprime l'espressione della proteina PI3KΔ e riduce la fosforilazione di Akt, inducendo così l'apoptosi e inibendo la proliferazione dei linfociti. Nel 2024, un rapporto fondamentale documentava risposte rapide e tollerabilità gestibile con Linperlisib in quattro pazienti con PRCA acquisita.

Attualmente, non sono stati condotti studi di coorte su LinperLisib per il trattamento PRCA. Questo studio cerca di caratterizzare il regime di dosaggio, l'efficacia e il profilo di sicurezza di Linperlisib nell'aplasia a cellule rosse pure recidivate/refrattarie.