Linperlisib no tratamento da APRCA
LinPerlisib na aplasia pura de células vermelhas adquiridas: um estudo clínico prospectivo de braço único, CPHASE II
Aplasia pura de glóbulos vermelhos (PRCA) é uma síndrome caracterizada por anemia normocrômica normocítica, reticulocitopenia e precursores eritróides reduzidos em uma medula óssea normocelular. Afeta principalmente a eritropoiese, enquanto as linhagens granulocíticas e megacariocíticas normalmente permanecem não afetadas. As terapias de primeira linha para PRCA incluem corticosteróides (CS) e ciclosporina A （CSA). Embora o CS demonstre altas taxas de resposta, a recaída ocorre frequentemente após a redução ou descontinuação da dose. A CSA atinge as taxas de resposta de 65%a 87%, mas exibe um início de ação atrasado, geralmente exigindo 2-3 meses para alcançar a independência da transfusão. Sirolimus constitui uma opção de segunda linha, com agentes terapêuticos adicionais, incluindo metotrexato e ciclofosfamida.
Fosfatidilinositol 3-quinases (PI3Ks) representam uma família de quinases lipídicas. As isoformas δ e γ são predominantemente expressas em leucócitos e são frequentemente ativadas em vários linfomas de células B, servindo como alvos terapêuticos primários para inibidores de PI3K atualmente aprovados em neoplasias hematológicas. O PI3K também desempenha um papel crítico na modulação de células dos sistemas imunológicos adaptativos e inatos. Estudos indicam que o envolvimento de múltiplos receptores imunes em leucócitos desencadeia a ativação do PI3K. Consequentemente, os inibidores seletivos de isoforma (δ ou γ) ou Δ/γ duplos estão sendo investigados para condições autoimunes, como DPOC, asma, alergias e síndrome de Sjögren. Leniolisibe, o primeiro inibidor oral de PI3Kδ aprovado pelo FDA para imunodeficiência, exemplifica essa estratégia terapêutica. Vários outros agentes direcionados a PI3K estão em avaliação clínica, incluindo parsaclisibe (ensaio de fase II em anemia hemolítica auto-imune recidivada/refratária) e linperlisib (ensaio de fase I em AIHA recidivado/refratário).
A disfunção de linfócitos T é um fator central na patogênese da PRCA. As análises de sequenciamento de RNA revelaram regulação positiva significativa de genes associados à via PI3K/AKT/mTOR nos linfócitos T da medula óssea CD8+ de pacientes com PRCA adquirida, sugerindo que a direção dessa via pode representar uma nova estratégia terapêutica. Linperlisib, um inibidor de PI3Kδ altamente seletivo aprovado para o linfoma folicular recidivado/refratário, suprime a expressão da proteína PI3KΔ e reduz a fosforilação de Akt, induzindo assim a apoptose e inibindo a proliferação de linfocitários. Em 2024, um relatório seminal documentou respostas rápidas e tolerabilidade gerenciável com Linperlisib em quatro pacientes com PRCA adquirida.
Atualmente, nenhum estudo de coorte foi realizado no Linperlisib para tratamento com PRCA. Este estudo busca caracterizar o regime de dosagem, a eficácia e o perfil de segurança do linperlisibe na aplasia de células vermelhas puras recidivadas/refratárias.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Miao Chen
- Número de telefone: +86 18618230229
- E-mail: chenm@pumch.cn
Locais de estudo
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Beijing
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Beijing, Beijing, China, 100730
- Peking Union Medical College Hospital
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Investigador principal:
- Miao Chen
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Contato:
- Miao Chen
- Número de telefone: +86 18618230229
- E-mail: chenm@pumch.cn
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de inclusão:
- Idade ≥ 18 anos;
- Pacientes que atendem aos critérios de diagnóstico para a PRCA adquirida;
- Pacientes recidivados ou refratários após pelo menos duas linhas de terapia anterior. O refratário é definido como falha em obter remissão parcial após 3 meses de tratamento em uma dose estável de agentes imunossupressores.
- Hb ≤ 100 g/L;
- Pacientes com dados clínicos completos, demonstraram boa conformidade com o tratamento e que assinaram o formulário de consentimento informado;
- Se tomar glicocorticóides, deve tê -los descontinuado ou em uma dose estável de baixa manutenção (prednisona ≤ 15 mg/dia) por pelo menos 2 semanas antes da inscrição e continue essa dose;
- Se tomar agentes imunossupressores como a ciclosporina ou sirolimus, deve ter sido em uma dose estável por pelo menos 3 meses e interromper -os após a inscrição.
Critérios de exclusão:
- Pacientes com disfunção órgão (por exemplo, coração, fígado ou pulmão) ou insuficiência renal aguda;
- Pacientes que usaram inibidores de PI3Kδ nos últimos 6 meses;
- Pacientes com doenças infecciosas graves;
- Pacientes com tumores malignos;
- Pacientes com distúrbios psiquiátricos ou comprometimento cognitivo;
- Mulheres grávidas ou lactantes;
- Pacientes que participaram de outros ensaios clínicos nos últimos 3 meses.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Linperlisib no tratamento da APRCA
Linperlisib 40 mg, oralmente, uma vez ao dia.
Após 2 semanas de tratamento, a eficácia foi avaliada.
Se a contagem de reticulócitos permanecesse <20 × 10⁹/L, a dose foi escalada para 60 mg, uma vez ao dia.
Após 2 semanas de terapia adicionais, foi realizada uma segunda avaliação de eficácia.
Os pacientes que não conseguem atingir a resposta parcial (PR) foram submetidos à escalada da dose adicional a 80 mg, uma vez ao dia.
O tratamento foi descontinuado se o PR não fosse atingido após 8 semanas na dose máxima.
Os pacientes que responderam mantiveram a terapia no nível efetivo da dose.
O período do estudo principal compreendeu 12 semanas, com os respondentes continuando o tratamento a critério do investigador.
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Linperlisib 40 mg, oralmente, uma vez ao dia.
Após 2 semanas de tratamento, a eficácia foi avaliada.
Se a contagem de reticulócitos permanecesse
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Taxa de resposta geral (ORR)
Prazo: 12 semanas
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ORR definido como a proporção de pacientes que atenderam aos critérios de resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR).
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12 semanas
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Taxa de resposta completa (CRR)
Prazo: 12 semanas
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CRR definido como a proporção de pacientes que atenderam aos critérios de resposta completa.
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12 semanas
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Resposta parcial (PR)
Prazo: 12 semanas
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PR definidos como os pacientes que atenderam aos critérios de resposta parcial.
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12 semanas
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Sem resposta (NR)
Prazo: 12 semanas
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NR definido como os pacientes que tiveram dependência de transfusão ou não conseguiram alcançar a RP.
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12 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Taxa de recaída
Prazo: 12 semanas
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Taxa de recaída definida como a proporção de pacientes cuja resposta muda de PR ou CR para NR
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12 semanas
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Eventos adversos
Prazo: 12 semanas
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As análises de segurança incluem incidência, classificação de gravidade e relação dose de eventos adversos, juntamente com a proporção de descontinuações de tratamento ou reduções de dose devido à toxicidade.
Todos os eventos adversos que ocorreram ou pioraram durante o período de tratamento serão relatados, incluindo os que ocorreram posteriormente, mas são considerados pelo investigador relacionado ao medicamento do julgamento.
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12 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Means RT Jr. Pure red cell aplasia. Blood. 2016 Nov 24;128(21):2504-2509. doi: 10.1182/blood-2016-05-717140.
- Sawada K, Fujishima N, Hirokawa M. Acquired pure red cell aplasia: updated review of treatment. Br J Haematol. 2008 Aug;142(4):505-14. doi: 10.1111/j.1365-2141.2008.07216.x. Epub 2008 May 28.
- Mangla A, Hamad H. Pure Red Cell Aplasia. 2024 Feb 24. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK549833/
- Clark DA, Dessypris EN, Krantz SB. Studies on pure red cell aplasia. XI. Results of immunosuppressive treatment of 37 patients. Blood. 1984 Feb;63(2):277-86.
- Sawada K, Hirokawa M, Fujishima N, Teramura M, Bessho M, Dan K, Tsurumi H, Nakao S, Urabe A, Omine M, Ozawa K; PRCA Collaborative Study Group. Long-term outcome of patients with acquired primary idiopathic pure red cell aplasia receiving cyclosporine A. A nationwide cohort study in Japan for the PRCA Collaborative Study Group. Haematologica. 2007 Aug;92(8):1021-8. doi: 10.3324/haematol.11192. Epub 2007 Jul 20.
- Liu Y, Liu M, He X, Yang L, Zhang M, Tang P, Xing L, Niu H, Wang H. Molecular landscape of CD8+ T cells in pure red cell aplasia. Ann Hematol. 2025 Feb;104(2):953-961. doi: 10.1007/s00277-025-06220-5.
- Fruman DA, Chiu H, Hopkins BD, Bagrodia S, Cantley LC, Abraham RT. The PI3K Pathway in Human Disease. Cell. 2017 Aug 10;170(4):605-635. doi: 10.1016/j.cell.2017.07.029.
- Wang Z, Jiang B, Song L, Sun M, Li C, Li X, Zheng W, Tao Y, Sun Q, Qi J. Patients with acquired pure red cell aplasia respond to PI3Kdelta inhibitor rapidly. Am J Hematol. 2024 Jul;99(7):1431-1433. doi: 10.1002/ajh.27325. Epub 2024 Apr 12. No abstract available.
- Red Blood Cell Disease (Anemia) Group, Chinese Society of Hematology, Chinese Medical Association. [Chinese expert consensus on the diagnosis and treatment of acquired pure red cell aplasia (2020)]. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2020 Mar 14;41(3):177-184. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2020.03.001. No abstract available. Chinese.
- Hirokawa M, Sawada K, Fujishima N, Teramura M, Bessho M, Dan K, Tsurumi H, Nakao S, Urabe A, Fujisawa S, Yonemura Y, Kawano F, Oshimi K, Sugimoto K, Matsuda A, Karasawa M, Arai A, Komatsu N, Harigae H, Omine M, Ozawa K, Kurokawa M; PRCA Collaborative Study Group. Long-term outcome of patients with acquired chronic pure red cell aplasia (PRCA) following immunosuppressive therapy: a final report of the nationwide cohort study in 2004/2006 by the Japan PRCA collaborative study group. Br J Haematol. 2015 Jun;169(6):879-86. doi: 10.1111/bjh.13376. Epub 2015 Mar 25.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Estimado)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- Linperlisib-PRCA
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
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Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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