Linperlisib bei der Behandlung von APRCA
Linperlisib in der erworbenen reinen roten Zell-Aplasie: eine protokante klinische Studie mit Einzelarm, CPHase II
Reine rote Zellaplasie (PRCA) ist ein Syndrom, das durch normozytische normochromische Anämie, Retikulozytopenie und reduzierte Erythroidvorläufer in einem ansonsten norzellulären Knochenmark gekennzeichnet ist. Es betrifft hauptsächlich die Erythropoese, während granulozytische und megakaryozytische Linien typischerweise unberührt bleiben. Erstlinien-Therapien für PRCA umfassen Corticosteroide (CS) und Cyclosporin A （CSA). Obwohl CS hohe Ansprechraten aufweist, tritt häufig bei der Dosisreduktion oder Abbruch auf. CSA erreicht die Rücklaufquoten von 65%-87%, weist jedoch einen verzögerten Wirkungsausbau auf, der häufig 2-3 Monate erfordert, um die Unabhängigkeit der Transfusion zu erreichen. Sirolimus ist eine zweite Option mit zusätzlichen therapeutischen Wirkstoffen, einschließlich Methotrexat und Cyclophosphamid.
Phosphatidylinositol 3-Kinasen (PI3Ks) repräsentieren eine Familie von Lipidkinasen. Die Δ- und γ-Isoformen werden überwiegend in Leukozyten exprimiert und werden häufig in verschiedenen B-Zell-Lymphomen aktiviert, was als primäre therapeutische Ziele für derzeit zugelassene PI3K-Inhibitoren bei hämatologischen Malignitäten dient. PI3K spielt auch eine entscheidende Rolle bei der Modulation von Zellen sowohl des adaptiven als auch des angeborenen Immunsystems. Studien zeigen, dass das Engagement mehrerer Immunrezeptoren auf Leukozyten die PI3K -Aktivierung auslöst. Folglich werden Isoform-selektive (δ oder γ) oder Dual δ/γ-Inhibitoren auf Autoimmunerkrankungen wie COPD, Asthma, Allergien und Sjögren-Syndrom untersucht. Leniolisib, der erste orale PI3K & Dgr; -Hemmer, der von der FDA zur Immunschwäche zugelassen wurde, veranschaulicht diese therapeutische Strategie. Mehrere andere PI3K-Targeting-Wirkstoffe werden klinisch bewertet, einschließlich Parsaclisib (Phase-II-Studie bei rezidivierten/refraktären Autoimmunerämie) und Linperlisib (Phase-I-Studie in rezidiviertem/refraktärem AIHA).
Die T-Lymphozyten-Dysfunktion ist ein entscheidender Faktor bei der PRCA-Pathogenese. RNA -Sequenzierungsanalysen haben eine signifikante Hochregulation von Genen gezeigt, die mit dem PI3K/Akt/mTOR -Weg im Knochenmark -CD8+ T -Lymphozyten von Patienten mit erworbener PRCA assoziiert sind, was darauf hindeutet, dass die Ausrichtung auf diesen Weg eine neue therapeutische Strategie darstellt. Linperlisib, ein hochselektiver pi3kδ -Inhibitor, das für ein rezidiviertes/refraktäres follikuläres Lymphom zugelassen ist, unterdrückt die PI3K & Dgr; -Protein -Expression und reduziert die Akt -Phosphorylierung, wodurch die Apoptose induziert wird und die Lymphozytenproliferation beeinträchtigt. Im Jahr 2024 dokumentierte ein wegweisender Bericht schnelle Reaktionen und eine überschaubare Verträglichkeit bei Linperlisib bei vier Patienten mit erworbener PRCA.
Derzeit wurden keine Kohortenstudien zur PRCA -Behandlung an LINPERLISIB durchgeführt. Diese Studie versucht, das Dosierungsschema, die Wirksamkeit und das Sicherheitsprofil von Linperlisib in rezidivierten/refraktären reinen roten Zellaplasie zu charakterisieren.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Miao Chen
- Telefonnummer: +86 18618230229
- E-Mail: chenm@pumch.cn
Studienorte
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Beijing
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Beijing, Beijing, China, 100730
- Peking Union Medical College Hospital
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Hauptermittler:
- Miao Chen
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Kontakt:
- Miao Chen
- Telefonnummer: +86 18618230229
- E-Mail: chenm@pumch.cn
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Erwachsene
- Älterer Erwachsener
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Alter ≥ 18 Jahre;
- Patienten, die die diagnostischen Kriterien für die erworbene PRCA erfüllen;
- Patienten, die nach mindestens zwei früheren Therapielinien rezidiviert oder refraktär sind. Refraktär ist definiert als Versäumnis, nach 3 Monaten Behandlung bei einer stabilen Dosis von immunsuppressiven Wirkstoffen eine teilweise Remission zu erreichen.
- Hb ≤ 100 g/l;
- Patienten mit vollständigen klinischen Daten, zeigten eine gute Einhaltung der Behandlung und haben das Formular für die Einverständniserklärung in Einklang unterschrieben.
- Bei Einnahme von Glukokortikoiden müssen sie vor der Einschreibung mindestens 2 Wochen lang abgebrochen oder in einer stabilen geringen Wartungsdosis (Prednison ≤ 15 mg/Tag) gewesen sein und diese Dosis fortsetzen.
- Wenn Sie immunsuppressive Mittel wie Cyclosporin oder Sirolimus einnehmen, müssen Sie mindestens 3 Monate lang in einer stabilen Dosis gewesen sein und sie bei der Einschreibung einstellen.
Ausschlusskriterien:
- Patienten mit Organfunktionsstörungen (z. B. Herz, Leber oder Lunge) oder akuter Niereninsuffizienz;
- Patienten, die in den letzten 6 Monaten PI3Kδ -Inhibitoren verwendet haben;
- Patienten mit schweren Infektionskrankheiten;
- Patienten mit malignen Tumoren;
- Patienten mit psychiatrischen Störungen oder kognitiven Beeinträchtigungen;
- Schwangere oder stillende Frauen;
- Patienten, die innerhalb der letzten 3 Monate an anderen klinischen Studien teilgenommen haben.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Linperlisib bei der Behandlung von APRCA
Linperlisib 40 mg, mündlich, einmal täglich.
Nach 2 Wochen Behandlung wurde die Wirksamkeit bewertet.
Wenn die Retikulozytenzahl <20 × 10 ° C blieb, wurde die Dosis einmal täglich auf 60 mg eskaliert.
Nach weiteren 2 Wochen Therapie wurde eine zweite Wirksamkeitsbewertung durchgeführt.
Patienten, die keine teilweise Reaktion (PR) erreichen, wurden einmal täglich eine weitere Dosiserkalation auf 80 mg unterzogen.
Die Behandlung wurde abgesetzt, wenn PR nach 8 Wochen bei maximaler Dosis nicht erreicht wurde.
Die reagierten Patienten behielten die Therapie auf ihrem wirksamen Dosis auf.
Der Kernstudienzeitraum umfasste 12 Wochen, wobei die Responder nach Ermessen des Forschers fortgesetzt wurden.
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Linperlisib 40 mg, mündlich, einmal täglich.
Nach 2 Wochen Behandlung wurde die Wirksamkeit bewertet.
Wenn die Anzahl der Retikulozyten bleibt
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Gesamtantwortrate (ORR)
Zeitfenster: 12 Wochen
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ORR definierte als Anteil der Patienten, die die Kriterien einer vollständigen Reaktion (CR) oder einer teilweisen Responce (PR) erfüllten.
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12 Wochen
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Vollständige Rücklaufquote (CRR)
Zeitfenster: 12 Wochen
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CRR definiert als Anteil der Patienten, die die Kriterien einer vollständigen Reaktion erfüllten.
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12 Wochen
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Teilreaktion (PR)
Zeitfenster: 12 Wochen
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PR definiert als die Patienten, die die Kriterien der teilweisen Verantwortung erfüllten.
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12 Wochen
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Keine Antwort (NR)
Zeitfenster: 12 Wochen
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NR definiert als Patienten, die eine Transfusionsabhängigkeit hatten oder nicht PR erreicht haben.
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12 Wochen
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Rückfallrate
Zeitfenster: 12 Wochen
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Rückfallrate definiert als den Anteil der Patienten, deren Reaktionsverschiebung von PR oder CR zu NR verändert
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12 Wochen
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Unerwünschte Ereignisse
Zeitfenster: 12 Wochen
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Zu den Sicherheitsanalysen gehören die Inzidenz, die Einstufung von Schweregrad und die Dosis von unerwünschten Ereignissen sowie den Anteil der Behandlungsdiskontinuationen oder Dosisreduktionen aufgrund von Toxizität.
Alle unerwünschten Ereignisse, die während der Behandlungszeit aufgetreten oder verschlechtert wurden, werden gemeldet, einschließlich derjenigen, die später aufgetreten sind, werden jedoch vom Ermittler als mit dem Versuchsmedikament verbunden angesehen.
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12 Wochen
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Mitarbeiter und Ermittler
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Means RT Jr. Pure red cell aplasia. Blood. 2016 Nov 24;128(21):2504-2509. doi: 10.1182/blood-2016-05-717140.
- Sawada K, Fujishima N, Hirokawa M. Acquired pure red cell aplasia: updated review of treatment. Br J Haematol. 2008 Aug;142(4):505-14. doi: 10.1111/j.1365-2141.2008.07216.x. Epub 2008 May 28.
- Mangla A, Hamad H. Pure Red Cell Aplasia. 2024 Feb 24. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK549833/
- Clark DA, Dessypris EN, Krantz SB. Studies on pure red cell aplasia. XI. Results of immunosuppressive treatment of 37 patients. Blood. 1984 Feb;63(2):277-86.
- Sawada K, Hirokawa M, Fujishima N, Teramura M, Bessho M, Dan K, Tsurumi H, Nakao S, Urabe A, Omine M, Ozawa K; PRCA Collaborative Study Group. Long-term outcome of patients with acquired primary idiopathic pure red cell aplasia receiving cyclosporine A. A nationwide cohort study in Japan for the PRCA Collaborative Study Group. Haematologica. 2007 Aug;92(8):1021-8. doi: 10.3324/haematol.11192. Epub 2007 Jul 20.
- Liu Y, Liu M, He X, Yang L, Zhang M, Tang P, Xing L, Niu H, Wang H. Molecular landscape of CD8+ T cells in pure red cell aplasia. Ann Hematol. 2025 Feb;104(2):953-961. doi: 10.1007/s00277-025-06220-5.
- Fruman DA, Chiu H, Hopkins BD, Bagrodia S, Cantley LC, Abraham RT. The PI3K Pathway in Human Disease. Cell. 2017 Aug 10;170(4):605-635. doi: 10.1016/j.cell.2017.07.029.
- Wang Z, Jiang B, Song L, Sun M, Li C, Li X, Zheng W, Tao Y, Sun Q, Qi J. Patients with acquired pure red cell aplasia respond to PI3Kdelta inhibitor rapidly. Am J Hematol. 2024 Jul;99(7):1431-1433. doi: 10.1002/ajh.27325. Epub 2024 Apr 12. No abstract available.
- Red Blood Cell Disease (Anemia) Group, Chinese Society of Hematology, Chinese Medical Association. [Chinese expert consensus on the diagnosis and treatment of acquired pure red cell aplasia (2020)]. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2020 Mar 14;41(3):177-184. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2020.03.001. No abstract available. Chinese.
- Hirokawa M, Sawada K, Fujishima N, Teramura M, Bessho M, Dan K, Tsurumi H, Nakao S, Urabe A, Fujisawa S, Yonemura Y, Kawano F, Oshimi K, Sugimoto K, Matsuda A, Karasawa M, Arai A, Komatsu N, Harigae H, Omine M, Ozawa K, Kurokawa M; PRCA Collaborative Study Group. Long-term outcome of patients with acquired chronic pure red cell aplasia (PRCA) following immunosuppressive therapy: a final report of the nationwide cohort study in 2004/2006 by the Japan PRCA collaborative study group. Br J Haematol. 2015 Jun;169(6):879-86. doi: 10.1111/bjh.13376. Epub 2015 Mar 25.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Geschätzt)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
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- Linperlisib-PRCA
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