Linperlisib при лечении APRCA
Linperlisib при приобретенной аплазии чистой эритроцитов: проспективное клиническое исследование с одной рукой CPHASE II
Чистая аплазия эритроцитов (PRCA) представляет собой синдром, характеризующийся нормоцитарной нормохромной анемией, ретикулоцитопении и уменьшенными предшественниками эритроида в нормоцеллельном костном мозге. Это в первую очередь влияет на эритропоэз, в то время как гранулоцитарные и мегакариоцитарные линии обычно остаются незатронутыми. Терапия первой линии для PRCA включает кортикостероиды (CS) и циклоспорин A (CSA). Хотя CS демонстрирует высокую скорость ответа, рецидив часто происходит при снижении дозы или прекращении. CSA достигает уровня ответа в 65%-87%, но демонстрирует отсроченное начало действия, что часто требуется 2-3 месяца для достижения независимости от переливания. Сиролимус представляет собой вариант второй линии, с дополнительными терапевтическими агентами, включая метотрексат и циклофосфамид.
Фосфатидилинозитол 3-киназы (PI3KS) представляют собой семейство липид-киназ. Изоформы Δ и γ преобладают экспрессируются в лейкоцитах и часто активируются в различных В-клеточных лимфомах, которые служат основными терапевтическими мишенями для одобренных в настоящее время ингибиторов PI3K при гематологических злокачественных новообразованиях. PI3K также играет критическую роль в модуляции клеток как адаптивной, так и врожденной иммунной системы. Исследования показывают, что взаимодействие множественных иммунных рецепторов на лейкоциты запускает активацию PI3K. Следовательно, изоформ-селективные (Δ или γ) или двойные Δ/γ-ингибиторы исследуются на предмет аутоиммунных условий, таких как ХОБЛ, астма, аллергия и синдром Шегрена. Leniolisib, первый пероральный ингибитор PI3KΔ, одобренный FDA для иммунодефицита, иллюстрирует эту терапевтическую стратегию. Несколько других агентов, нацеленных на PI3K, находятся под клинической оценкой, включая парсаклисиб (исследование фазы II в рецидивирующей/рефрактерной аутоиммунной гемолитической анемии) и Linperlisib (исследование фазы I в рецидивирующем/рефрактерном AIHA).
Дисфункция Т-лимфоцитов является ключевым фактором в патогенезе PRCA. Анализ секвенирования РНК выявил значительную активацию генов, связанных с путем PI3K/AKT/mTOR в CD8+ T -лимфоцитах костного мозга пациентов с приобретенной PRCA, что позволяет предположить, что нацеливание на этот путь может представлять собой новую терапевтическую стратегию. Linperlisib, высокоселективный ингибитор PI3KΔ, одобренный для рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомы, подавляет экспрессию белка PI3KΔ и снижает фосфорилирование AKT, тем самым вызывая апоптоз и ингибируя пролифрацию лимфоцитов. В 2024 году основополагающий отчет задокументировал быстрые ответы и управляемую терпимость с помощью Linperlisib у четырех пациентов с приобретенной PRCA.
В настоящее время на Linperlisib для лечения PRCA не было проведено никаких когортных исследований. Это исследование направлено на то, чтобы охарактеризовать режим дозирования, эффективность и профиль безопасности Linperlisib при рецидивирующей/рефрактерной чистой красной клетке.
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Miao Chen
- Номер телефона: +86 18618230229
- Электронная почта: chenm@pumch.cn
Места учебы
-
-
Beijing
-
Beijing, Beijing, Китай, 100730
- Peking Union Medical College Hospital
-
Главный следователь:
- Miao Chen
-
Контакт:
- Miao Chen
- Номер телефона: +86 18618230229
- Электронная почта: chenm@pumch.cn
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
- Взрослый
- Пожилой взрослый
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Возраст ≥ 18 лет;
- Пациенты, соответствующие диагностическим критериям для приобретенной PRCA;
- Пациенты, которые рецидивируют или рефрактерны, по крайней мере, две линии предварительной терапии. Рефрактер определяется как неспособность достичь частичной ремиссии после 3 месяцев лечения при стабильной дозе иммунодепрессивных агентов.
- Hb ≤ 100 г/л;
- Пациенты с полными клиническими данными, продемонстрировали хорошее соблюдение лечения и подписали форму информированного согласия;
- При принятии глюкокортикоидов, должно было быть прекращено их или находиться в стабильной дозе низкого уровня обслуживания (преднизон ≤ 15 мг/день) в течение не менее 2 недель до зачисления и продолжить эту дозу;
- При принятии иммунодепрессивных агентов, таких как циклоспорин или сиролимус, должно было быть в стабильной дозе в течение не менее 3 месяцев и прекратить их при зачислении.
Критерии исключения:
- Пациенты с дисфункцией органов (например, сердце, печень или легкое) или острая почечная недостаточность;
- Пациенты, которые использовали ингибиторы PI3KΔ в течение последних 6 месяцев;
- Пациенты с тяжелыми инфекционными заболеваниями;
- Пациенты со злокачественными опухолями;
- Пациенты с психическими расстройствами или когнитивными нарушениями;
- Беременные или кормящие женщины;
- Пациенты, которые участвовали в других клинических испытаниях в течение последних 3 месяцев.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Linperlisib при лечении APRCA
Linperlisib 40 мг, перорально, один раз в день.
После 2 недель лечения эффективность была оценена.
Если количество ретикулоцитов оставалось <20 × 10⁹/л, доза была увеличена до 60 мг, один раз в день.
После дополнительных 2 недель терапии была проведена вторая оценка эффективности.
Пациенты, которые не достигли частичного ответа (PR), прошли дальнейшую эскалацию дозы до 80 мг, один раз в день.
Лечение было прекращено, если PR не был достигнут через 8 недель в максимальной дозе.
Отвечающие пациенты поддерживали терапию на их эффективном уровне дозы.
Основной период исследования включал 12 недель, причем респонденты продолжали лечение по усмотрению следователя.
|
Linperlisib 40 мг, перорально, один раз в день.
После 2 недель лечения эффективность была оценена.
Если количество ретикулоцитов осталось
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Общий уровень ответа (ORR)
Временное ограничение: 12 недель
|
ORR определяется как доля пациентов, которые соответствовали критериям либо полного ответа (CR), либо частичного ответа (PR).
|
12 недель
|
|
Полная скорость ответа (CRR)
Временное ограничение: 12 недель
|
CRR определяется как доля пациентов, которые соответствовали критериям полного ответа.
|
12 недель
|
|
Частичный ответ (PR)
Временное ограничение: 12 недель
|
PR определяется как пациенты, которые соответствовали критериям частичного ответа.
|
12 недель
|
|
Нет ответа (NR)
Временное ограничение: 12 недель
|
NR определяется как пациенты с зависимостью от переливания или не смогли достичь PR.
|
12 недель
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Частота рецидивов
Временное ограничение: 12 недель
|
Частота рецидивов, определяемая как доля пациентов, чья ответ переходит от PR или CR к NR
|
12 недель
|
|
Неблагоприятные события
Временное ограничение: 12 недель
|
Анализ безопасности включает в себя заболеваемость, степень тяжести и взаимосвязь дозы побочных эффектов, а также доля прекращения лечения или снижение дозы из -за токсичности.
Сообщается о всех побочных эффектах, которые произошли или ухудшились в течение периода лечения, в том числе те, которые произошли позже, но считаются исследователем связаны с пробным препаратом.
|
12 недель
|
Соавторы и исследователи
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Means RT Jr. Pure red cell aplasia. Blood. 2016 Nov 24;128(21):2504-2509. doi: 10.1182/blood-2016-05-717140.
- Sawada K, Fujishima N, Hirokawa M. Acquired pure red cell aplasia: updated review of treatment. Br J Haematol. 2008 Aug;142(4):505-14. doi: 10.1111/j.1365-2141.2008.07216.x. Epub 2008 May 28.
- Mangla A, Hamad H. Pure Red Cell Aplasia. 2024 Feb 24. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK549833/
- Clark DA, Dessypris EN, Krantz SB. Studies on pure red cell aplasia. XI. Results of immunosuppressive treatment of 37 patients. Blood. 1984 Feb;63(2):277-86.
- Sawada K, Hirokawa M, Fujishima N, Teramura M, Bessho M, Dan K, Tsurumi H, Nakao S, Urabe A, Omine M, Ozawa K; PRCA Collaborative Study Group. Long-term outcome of patients with acquired primary idiopathic pure red cell aplasia receiving cyclosporine A. A nationwide cohort study in Japan for the PRCA Collaborative Study Group. Haematologica. 2007 Aug;92(8):1021-8. doi: 10.3324/haematol.11192. Epub 2007 Jul 20.
- Liu Y, Liu M, He X, Yang L, Zhang M, Tang P, Xing L, Niu H, Wang H. Molecular landscape of CD8+ T cells in pure red cell aplasia. Ann Hematol. 2025 Feb;104(2):953-961. doi: 10.1007/s00277-025-06220-5.
- Fruman DA, Chiu H, Hopkins BD, Bagrodia S, Cantley LC, Abraham RT. The PI3K Pathway in Human Disease. Cell. 2017 Aug 10;170(4):605-635. doi: 10.1016/j.cell.2017.07.029.
- Wang Z, Jiang B, Song L, Sun M, Li C, Li X, Zheng W, Tao Y, Sun Q, Qi J. Patients with acquired pure red cell aplasia respond to PI3Kdelta inhibitor rapidly. Am J Hematol. 2024 Jul;99(7):1431-1433. doi: 10.1002/ajh.27325. Epub 2024 Apr 12. No abstract available.
- Red Blood Cell Disease (Anemia) Group, Chinese Society of Hematology, Chinese Medical Association. [Chinese expert consensus on the diagnosis and treatment of acquired pure red cell aplasia (2020)]. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2020 Mar 14;41(3):177-184. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2020.03.001. No abstract available. Chinese.
- Hirokawa M, Sawada K, Fujishima N, Teramura M, Bessho M, Dan K, Tsurumi H, Nakao S, Urabe A, Fujisawa S, Yonemura Y, Kawano F, Oshimi K, Sugimoto K, Matsuda A, Karasawa M, Arai A, Komatsu N, Harigae H, Omine M, Ozawa K, Kurokawa M; PRCA Collaborative Study Group. Long-term outcome of patients with acquired chronic pure red cell aplasia (PRCA) following immunosuppressive therapy: a final report of the nationwide cohort study in 2004/2006 by the Japan PRCA collaborative study group. Br J Haematol. 2015 Jun;169(6):879-86. doi: 10.1111/bjh.13376. Epub 2015 Mar 25.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Оцененный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- Linperlisib-PRCA
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .