Sikkerhed og effekt af Paclitaxel-liposome arteriel infusion kombineret med systemisk terapi til andenlinjebehandling af fremskreden leverkræft

Inklusionskriterier:

• 1. Alderen 18 til 75 år (inklusive), uanset køn;
• 2. Diagnosticeret med hepatocellular karcinom (HCC) ved histopatologi, cytologi eller billeddannelse;
• 3. HCC klassificeret som B/C-stadie ifølge BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) stadieinddeling, eller IIb/IIIa/IIIb stadie som defineret i Clinical Practice Guidelines for Primary Liver Cancer (2024 Edition) (organiseret af Guidelines Committee of the Chinese Society of Clinical Oncology, 2024);
• 4. Child-Pugh leverfunktionsklasse ≤ 7 point inden for 7 dage før første dosisadministration;
• 5. Progressiv sygdom efter tidligere første-linjes systemisk antineoplastisk behandling indeholdende PD-1/PD-L1 monoklonal antistof;
• 6. Mindst én målebar læsion ved infusionsstedet i den hepatiske arterie ifølge RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) Version 1.1 (læsionens længste diameter ≥ 1 cm; læsioner der ikke har modtaget tidligere lokal terapi, eller læsioner der atter progressede efter lokal terapi);
• 7. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Performance Status (PS) score: 0-1.
• 8. Kontrolleret hypertension, med blodtryk ≤ 150/90 mmHg og ingen ændringer i antihypertensivt regime inden for en uge før screening;
• 9. Anslået overlevelsetid på mere end 3 måneder;
• 10. Før randomisering er hovedorganernes/systemernes funktioner grundlæggende normale, opfyldende kriterierne som vurderet ved laboratorieprøver.
• 11. Kvalificerede personer med barnalderpotentiale (både mænd og kvinder) skal acceptere at bruge pålidelige præventionsmetoder (hormonelle præventionsmidler, barrieremetoder eller afholdenhed) med deres partnere under forsøget og i mindst 6 måneder efter sidste dosis; kvindelige personer i den fødedygtige alder skal have en negativ serum graviditetstest inden for 7 dage før inklusion;
• 12. Deltagere skal informeres om undersøgelsen før forsøget og frivilligt underskrive et skriftligt informeret samtykkeformular.

Eksklusionskriterier:

• 1. Patologisk bekræftet fibrolamellært hepatocellular karcinom (HCC), sarcomatoid HCC, cholangiocellulært karcinom, eller kombineret hepatocellular-cholangiokarcinom;
• 2. Tidligere leverkirurgi og/eller lokal behandling for HCC inden for 4 uger før første dosis;
• 3. Tidligere antineoplastisk behandling med lenvatinib;
• 4. Brug af traditionel kinesisk medicin (TCM) præparater med angivet effekt mod HCC inden for 14 dage før første dosis; har modtaget immuncheckpoint-hæmmere inden for 28 dage før første dosis.
• 5. Aktive hjernemetastaser, leptomeningeal sygdom, eller ukontrolleret rygmarvskompression;
• 6. Bivirkninger fra tidligere antineoplastisk behandling som ikke er aftaget til ≤ Grad 1 ifølge NCI-CTCAE Version 5.0 (undtagen toksiciteter såsom hårtab som vurderes af undersøgeren ikke at udgøre sikkerhedsrisici);
• 7. Kontraindikationer for transkateter arteriel infusion interventionel kirurgi; kendte kontraindikationer eller svære allergiske reaktioner mod enhver komponent af lenvatinib, PD-1/PD-L1 monoklonal antistof, paclitaxel, eller kationiske liposomer;
• 8. Malabsorptionssyndrom eller manglende evne til at indtage oral medicin af andre årsager;
• 9. Behov for administration af stærke induktorer eller stærke hæmmere af CYP2C8 og CYP3A4 inden for 2 uger før første studiebehandling eller under behandlingsperioden;
• 10. Aktiv infektion inden for 2 uger før første dosis; tilstedeværelse af perifer neuropati af Grad II eller højere (ifølge NCI-CTCAE Version 5.0);
• 11. Tidligere autoimmun sygdom, immundefekt, andre erhvervede eller medfødte immundefektsyndromer, eller nuværende brug af immunsuppressiver;
• 12. Ubehandlet aktiv hepatitis B.
• 13. Deltagere positive for anti-hepatitis C virus antistof (HCV-Ab) med HCV-RNA-niveau over den nedre grænse af central laboratoriedetektionsområde;
• 14. Deltagere med aktiv syfilis;
• 15. En historie med tidligere eller nuværende hepatisk encefalopati;
• 16. Tilstedeværelse af ascites detekterbar ved fysisk undersøgelse, ascites forårsagende kliniske symptomer, eller ascites krævende speciel håndtering under screening. Ukontrolleret pleural effusion eller pericardial effusion under screening;
• 17. Aktiv gastrointestinal blødning eller en dokumenteret historie med gastrointestinal blødning inden for 6 måneder før første dosis; historie med gastrointestinal perforation og/eller fistel, eller historie med gastrointestinal obstruction inden for 6 måneder før første dosis;
• 18. Historie med større kirurgi inden for 4 uger før første dosis (procedure som central venekateterisering, nålebiopsi, og ernæringsslangoplacering betragtes ikke som større kirurgi);
• 19. Historie med transplantation af solide organer eller hæmatopoietiske stamceller;
• 20. Tidligere eller nuværende ikke-infektiøs pneumoni/interstitiel lungsygdom krævende systemisk glukokortikoidbehandling;

• 21. Kardial dysfunktion, inklusive:

  1. Diagnose af langt QT-syndrom, eller QTcF (korrigeret QT-interval ved brug af Fridericias formel) ≥ 450 ms hos mænd og ≥ 470 ms hos kvinder under screening (kun én EKG-genundersøgelse tilladt under screening, med resultatet af det sidste EKG i screeningsperioden taget som endeligt);
  2. Højgradigt atrioventrikulært blok;
  3. Malign arytmi dårligt kontrolleret med medicin;
  4. Historie med kronisk hjertesvigt med NYHA (New York Heart Association) funktionel klasse ≥ 3;
  5. Svær klapinsufficiens eller stenose krævende behandling;
  6. Akut koronar syndrom eller svær myokardie (inklusive primær kardiomyopati og andre svære myokardiesygdomme vurderet af undersøgeren) inden for 6 måneder før screening; svær pericardiesygdom (inklusive akut pericarditis, konstriktiv pericarditis og andre svære pericardiesygdomme vurderet af undersøgeren) inden for 6 måneder før screening;
  7. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50% som angivet ved ekkokardiografi;
• 22. Historie med svære neurologiske eller psykiatriske lidelser (inklusive epilepsi eller demens) som påvirker forsøgskompliance;
• 23. Extremitetsvaskulær trombose med potentielle svære konsekvenser detekteret ved ultralyd under screening; eller historie med tromboemboliske hændelser inden for 12 måneder før inklusion;
• 24. Deltagere med svær blødningstendens, eller historie med større blødningshændelser inden for de sidste 6 måneder (f.eks., tidligere intrakranial blødning, gastrointestinal blødning, eller purpura);
• 25. Urinprotein ≥ 1 g/24 h. Deltagere med proteinuri > 1+ ved urinanalyse vil gennemgå 24-timers urinindsamling til kvantitativ vurdering af proteinuri;
• 26. Andre forhold vurderet af undersøgeren til potentielt at øge deltagernes risiko eller forstyrre forsøgsresultaterne.