Безопасность и эффективность артериальной инфузии липосомального паклитаксела в комбинации с системной терапией для лечения второй линии распространенного рака печени

Критерии включения:

• 1. Возраст от 18 до 75 лет (включительно), независимо от пола;
• 2. Диагноз гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), подтвержденный гистопатологией, цитологией или методами визуализации;
• 3. ГЦК, классифицированная как стадия B/C по системе стадирования BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) или стадия IIb/IIIa/IIIb согласно Руководству по клинической практике по первичному раку печени (издание 2024 г.) (разработано Комитетом по руководствам Китайского общества клинической онкологии, 2024);
• 4. Класс функции печени по шкале Чайлд-Пью ≤ 7 баллов в течение 7 дней до введения первой дозы;
• 5. Прогрессирование заболевания после предыдущей терапии первой линии системными противоопухолевыми препаратами, содержащей моноклональное антитело к PD-1/PD-L1;
• 6. Наличие хотя бы одного измеримого очага в месте инфузии в печеночную артерию согласно критериям RECIST (Критерии оценки ответа при солидных опухолях) версии 1.1 (наибольший диаметр очага ≥ 1 см; очаги, которые ранее не подвергались локальной терапии, или очаги, которые снова прогрессировали после локальной терапии);
• 7. Показатель общего состояния по шкале ECOG (Восточной кооперативной онкологической группы): 0-1.
• 8. Контролируемая артериальная гипертензия с артериальным давлением ≤ 150/90 мм рт. ст. и без изменений в схеме антигипертензивной терапии в течение одной недели до скрининга;
• 9. Расчетная продолжительность жизни более 3 месяцев;
• 10. До рандомизации основные функции органов/систем в основном нормальные, соответствующие критериям, оцененным по лабораторным тестам.
• 11. Кандидаты детородного потенциала (как мужчины, так и женщины) должны согласиться использовать надежные методы контрацепции (гормональные контрацептивы, барьерные методы или воздержание) со своими партнерами во время испытания и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы; женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке крови в течение 7 дней до включения в исследование;
• 12. Участники должны быть проинформированы об исследовании до начала испытания и добровольно подписать письменное информированное согласие.

Критерии исключения:

• 1. Патологически подтвержденная фиброламеллярная гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК), саркоматоидная ГЦК, холангиоцеллюлярная карцинома или комбинированная гепатоцеллюлярно-холангиоцеллюлярная карцинома;
• 2. Операции на печени и/или локальное лечение ГЦК в анамнезе в течение 4 недель до первой дозы;
• 3. Предыдущее противоопухолевое лечение ленватинибом;
• 4. Использование препаратов традиционной китайской медицины (ТКМ) с заявленной эффективностью против ГЦК в течение 14 дней до первой дозы; получение ингибиторов иммунных контрольных точек в течение 28 дней до первой дозы.
• 5. Активные метастазы в головной мозг, лептоменингеальная болезнь или неконтролируемая компрессия спинного мозга;
• 6. Нежелательные явления от предыдущего противоопухолевого лечения, которые не разрешились до степени ≤ 1 по NCI-CTCAE версии 5.0 (за исключением токсичностей, таких как алопеция, которые, по мнению исследователя, не представляют рисков для безопасности);
• 7. Противопоказания к интервенционной операции транскатетерной артериальной инфузии; известные противопоказания или тяжелые аллергические реакции на любой компонент ленватиниба, моноклонального антитела к PD-1/PD-L1, паклитаксела или катионных липосом;
• 8. Синдром мальабсорбции или невозможность приема пероральных препаратов по другим причинам;
• 9. Необходимость применения сильных индукторов или сильных ингибиторов CYP2C8 и CYP3A4 в течение 2 недель до первого лечения в исследовании или в период лечения;
• 10. Активная инфекция в течение 2 недель до первой дозы; наличие периферической нейропатии степени II или выше (по NCI-CTCAE версии 5.0);
• 11. Анамнез аутоиммунного заболевания, иммунодефицита, других приобретенных или врожденных иммунодефицитных заболеваний или текущее использование иммунодепрессантов;
• 12. Нелеченный активный гепатит B.
• 13. Участники с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита C (HCV-Ab) с уровнем HCV-RNA выше нижнего предела диапазона обнаружения центральной лаборатории;
• 14. Участники с активным сифилисом;
• 15. Анамнез прошлой или текущей печеночной энцефалопатии;
• 16. Наличие асцита, выявляемого при физикальном обследовании, асцита, вызывающего клинические симптомы, или асцита, требующего специального лечения во время скрининга. Неконтролируемый плевральный выпот или перикардиальный выпот во время скрининга;
• 17. Активное желудочно-кишечное кровотечение или документированный анамнез желудочно-кишечного кровотечения в течение 6 месяцев до первой дозы; анамнез желудочно-кишечной перфорации и/или свища или анамнез желудочно-кишечной непроходимости в течение 6 месяцев до первой дозы;
• 18. Анамнез крупной хирургической операции в течение 4 недель до первой дозы (процедуры, такие как катетеризация центральной вены, пункционная биопсия и установка зонда для питания, не считаются крупными операциями);
• 19. Анамнез трансплантации солидного органа или гемопоэтических стволовых клеток;
• 20. Прошлая или текущая неинфекционная пневмония/интерстициальная болезнь легких, требующая системного лечения глюкокортикоидами;

• 21. Дисфункция сердца, включая:

  1. Диагноз синдрома удлиненного интервала QT или QTcF (скорректированный интервал QT по формуле Фридериции) ≥ 450 мс у мужчин и ≥ 470 мс у женщин во время скрининга (во время скрининга допускается только одна повторная проверка ЭКГ, при этом результат последней ЭКГ в период скрининга считается окончательным);
  2. Атриовентрикулярная блокада высокой степени;
  3. Злокачественная аритмия, плохо контролируемая медикаментозно;
  4. Анамнез хронической сердечной недостаточности с функциональным классом по NYHA (Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) ≥ 3;
  5. Тяжелая регургитация или стеноз клапанов сердца, требующие лечения;
  6. Острый коронарный синдром или тяжелое заболевание миокарда (включая первичную кардиомиопатию и другие тяжелые заболевания миокарда, оцененные исследователем) в течение 6 месяцев до скрининга; тяжелое заболевание перикарда (включая острый перикардит, констриктивный перикардит и другие тяжелые заболевания перикарда, оцененные исследователем) в течение 6 месяцев до скрининга;
  7. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным эхокардиографии;
• 22. Анамнез тяжелых неврологических или психических расстройств (включая эпилепсию или деменцию), влияющих на соблюдение требований испытания;
• 23. Тромбоз сосудов конечностей с потенциально тяжелыми последствиями, выявленный при ультразвуковом исследовании во время скрининга; или анамнез тромбоэмболических событий в течение 12 месяцев до включения в исследование;
• 24. Участники с выраженной склонностью к кровотечениям или анамнезом серьезных кровотечений в течение последних 6 месяцев (например, предыдущее внутричерепное кровоизлияние, желудочно-кишечное кровотечение или пурпура);
• 25. Белок в моче ≥ 1 г/24 ч. Участники с протеинурией > 1+ по анализу мочи пройдут 24-часовой сбор мочи для количественной оценки протеинурии;
• 26. Другие состояния, которые, по мнению исследователя, могут потенциально увеличить риск для участника или повлиять на результаты испытания.