Sicherheit und Wirksamkeit der arteriellen Infusion von Paclitaxel-Liposomen in Kombination mit systemischer Therapie zur Zweitlinienbehandlung von fortgeschrittenem Leberkrebs

Einschlusskriterien:

• 1. Alter zwischen 18 und 75 Jahren (einschließlich), unabhängig vom Geschlecht;
• 2. Diagnose eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) durch Histopathologie, Zytologie oder Bildgebung;
• 3. HCC klassifiziert als B/C-Stadium gemäß BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) Staging-System oder als IIb/IIIa/IIIb-Stadium gemäß den Clinical Practice Guidelines for Primary Liver Cancer (2024 Edition) (herausgegeben vom Guidelines Committee der Chinese Society of Clinical Oncology, 2024);
• 4. Child-Pugh Leberfunktionsklasse ≤ 7 Punkte innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosisverabreichung;
• 5. Fortschreitende Erkrankung nach vorangegangener Erstlinien-Systemtherapie mit PD-1/PD-L1 monoklonalem Antikörper;
• 6. Mindestens eine messbare Läsion an der Stelle der hepatischen arteriellen Infusion gemäß RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) Version 1.1 (Längstdurchmesser der Läsion ≥ 1 cm; Läsionen, die keine vorherige lokale Therapie erhalten haben oder Läsionen, die nach lokaler Therapie erneut progredient waren);
• 7. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Performance Status (PS) Score: 0-1.
• 8. Kontrollierte Hypertonie mit Blutdruck ≤ 150/90 mmHg und keine Änderungen des antihypertensiven Regimes innerhalb einer Woche vor dem Screening;
• 9. Geschätzte Überlebenszeit von mehr als 3 Monaten;
• 10. Vor Randomisierung sind die Hauptorgan-/Systemfunktionen im Wesentlichen normal und erfüllen die durch Labortests bewerteten Kriterien.
• 11. Berechtigte Personen mit Kinderwunschpotenzial (sowohl Männer als auch Frauen) müssen sich einverstanden erklären, während des Versuchs und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis zuverlässige Verhütungsmethoden (hormonelle Kontrazeptiva, Barrieremethoden oder Enthaltsamkeit) mit ihren Partnern zu verwenden; weibliche Personen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben;
• 12. Die Teilnehmer müssen vor dem Versuch über die Studie informiert werden und freiwillig eine schriftliche Einwilligungserklärung unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• 1. Pathologisch bestätigtes fibrolamelläres hepatozelluläres Karzinom (HCC), sarkomatoides HCC, cholangiozelluläres Karzinom oder kombiniertes hepatozelluläres-cholangiozelluläres Karzinom;
• 2. Anamnese von Leberchirurgie und/oder lokaler Behandlung für HCC innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis;
• 3. Vorherige antineoplastische Behandlung mit Lenvatinib;
• 4. Verwendung von traditionellen chinesischen Medizin (TCM)-Präparaten mit angegebener Wirksamkeit gegen HCC innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis; Einnahme von Immun-Checkpoint-Inhibitoren innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis.
• 5. Aktive Hirnmetastasen, leptomeningeale Erkrankung oder unkontrollierte Rückenmarkkompression;
• 6. Unerwünschte Reaktionen aus vorheriger antineoplastischer Behandlung, die nicht auf ≤ Grad 1 gemäß NCI-CTCAE Version 5.0 zurückgegangen sind (außer Toxizitäten wie Alopezie, die vom Prüfer als keine Sicherheitsrisiken darstellend eingestuft werden);
• 7. Kontraindikationen für transkatheterarterielle Infusionsinterventionschirurgie; bekannte Kontraindikationen oder schwere allergische Reaktionen auf irgendeine Komponente von Lenvatinib, PD-1/PD-L1 monoklonalem Antikörper, Paclitaxel oder kationischen Liposomen;
• 8. Malabsorptionssyndrom oder Unfähigkeit, orale Medikamente aus anderen Gründen einzunehmen;
• 9. Notwendigkeit der Verabreichung starker Induktoren oder starker Inhibitoren von CYP2C8 und CYP3A4 innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Studienbehandlung oder während der Behandlungsdauer;
• 10. Aktive Infektion innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis; Vorliegen einer peripheren Neuropathie von Grad II oder höher (gemäß NCI-CTCAE Version 5.0);
• 11. Anamnese von Autoimmunerkrankung, Immundefizienz, anderen erworbenen oder angeborenen Immundefekterkrankungen oder aktuelle Verwendung von Immunsuppressiva;
• 12. Unbehandelte aktive Hepatitis B.
• 13. Teilnehmer mit positivem Anti-Hepatitis-C-Virus-Antikörper (HCV-Ab) und HCV-RNA-Spiegel über der unteren Nachweisgrenze des Zentral-Labors;
• 14. Teilnehmer mit aktiver Syphilis;
• 15. Eine Anamnese von vergangener oder aktueller hepatischer Enzephalopathie;
• 16. Vorhandensein von Aszites, der bei der körperlichen Untersuchung festgestellt wird, Aszites, der klinische Symptome verursacht, oder Aszites, der während des Screenings eine spezielle Behandlung erfordert. Unkontrollierter Pleuraerguss oder Perikarderguss während des Screenings;
• 17. Aktive gastrointestinale Blutung oder dokumentierte Anamnese von gastrointestinaler Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis; Anamnese von gastrointestinaler Perforation und/oder Fistel oder Anamnese von gastrointestinaler Obstruktion innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis;
• 18. Anamnese von größerer Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis (Eingriffe wie zentralvenöse Katheterisierung, Nadelbiopsie und Anlage einer Ernährungssonde gelten nicht als größere Operationen);
• 19. Anamnese von Transplantation fester Organe oder hämatopoetischer Stammzellen;
• 20. Vergangene oder aktuelle nicht-infektiöse Pneumonie/interstitielle Lungenerkrankung, die eine systemische Glukokortikoidbehandlung erfordert;

• 21. Herzfunktionsstörung, einschließlich:

  1. Diagnose eines langen QT-Syndroms oder QTcF (korrigiertes QT-Intervall nach Fridericia-Formel) ≥ 450 ms bei Männern und ≥ 470 ms bei Frauen während des Screenings (nur eine EKG-Wiederholung ist während des Screenings erlaubt, wobei das Ergebnis des letzten EKGs im Screening-Zeitraum als endgültig gilt);
  2. Hochgradiger atrioventrikulärer Block;
  3. Medikamentös schlecht kontrollierte maligne Arrhythmie;
  4. Anamnese von chronischer Herzinsuffizienz mit NYHA (New York Heart Association) funktioneller Klasse ≥ 3;
  5. Schwere Klappenvitien-Regurgitation oder Stenose, die eine Behandlung erfordert;
  6. Akutes Koronarsyndrom oder schwere Myokarderkrankung (einschließlich primärer Kardiomyopathie und anderer schwerer Myokarderkrankungen, bewertet vom Prüfer) innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening; schwere Perikarderkrankung (einschließlich akuter Perikarditis, konstriktiver Perikarditis und anderer schwerer Perikarderkrankungen, bewertet vom Prüfer) innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening;
  7. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50% laut Echokardiographie;
• 22. Anamnese von schweren neurologischen oder psychiatrischen Störungen (einschließlich Epilepsie oder Demenz), die die Versuchsteilnahme beeinträchtigen;
• 23. Extremitätengefäßthrombose mit potenziell schwerwiegenden Folgen, die während des Screenings mittels Ultraschall festgestellt wird; oder Anamnese von thromboembolischen Ereignissen innerhalb von 12 Monaten vor der Aufnahme;
• 24. Teilnehmer mit schwerer Blutungsneigung oder Anamnese von größeren Blutungsereignissen in den letzten 6 Monaten (z.B. vorherige intrakranielle Blutung, gastrointestinale Blutung oder Purpura);
• 25. Urinprotein ≥ 1 g/24 h. Teilnehmer mit Proteinurie > 1+ im Urintest werden eine 24-Stunden-Urinsammlung zur quantitativen Beurteilung der Proteinurie durchführen;
• 26. Andere Umstände, die vom Prüfer als potenziell das Teilnehmerrisiko erhöhend oder die Versuchsergebnisse beeinträchtigend eingestuft werden.