Bezpieczeństwo i skuteczność dożylnego wlewu liposomalnego paklitakselu w połączeniu z terapią ogólnoustrojową w leczeniu drugiej linii zaawansowanego raka wątroby

Kryteria włączenia:

• 1.Wiek od 18 do 75 lat (włącznie), niezależnie od płci;
• 2.Rozpoznanie raka wątrobowokomórkowego (HCC) na podstawie histopatologii, cytologii lub obrazowania;
• 3.HCC sklasyfikowany jako stadium B/C według systemu BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) lub stadium IIb/IIIa/IIIb zgodnie z definicją w Wytycznych Praktyki Klinicznej dla Pierwotnego Raka Wątroby (wydanie 2024) (opracowanych przez Komitet Wytycznych Chińskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej, 2024);
• 4.Klasa czynności wątroby w skali Child-Pugh ≤ 7 punktów w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki;
• 5.Postęp choroby po wcześniejszej pierwszoliniowej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej zawierającej przeciwciało monoklonalne PD-1/PD-L1;
• 6.Przynajmniej jedna mierzalna zmiana w miejscu infuzji do tętnicy wątrobowej zgodnie z kryteriami RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) wersja 1.1 (najdłuższa średnica zmiany ≥ 1 cm; zmiany, które nie były wcześniej poddane miejscowej terapii lub zmiany, które ponownie postępowały po terapii miejscowej);
• 7.Wskaźnik sprawności (PS) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group): 0-1.
• 8.Kontrolowane nadciśnienie tętnicze, z ciśnieniem krwi ≤ 150/90 mmHg i bez zmian w schemacie leczenia przeciwnadciśnieniowego w ciągu tygodnia przed badaniem przesiewowym;
• 9.Szacowany czas przeżycia powyżej 3 miesięcy;
• 10.Przed randomizacją główne funkcje narządów/układów są w zasadzie prawidłowe, spełniając kryteria ocenione na podstawie badań laboratoryjnych.
• 11.Kwalifikujące się osoby zdolne do rozrodu (zarówno mężczyźni, jak i kobiety) muszą zgodzić się na stosowanie niezawodnych metod antykoncepcyjnych (hormonalnych, barierowych lub abstynencji) z partnerami podczas badania i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce; kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test ciążowy z surowicy w ciągu 7 dni przed rejestracją;
• 12.Uczestnicy muszą zostać poinformowani o badaniu przed rozpoczęciem i dobrowolnie podpisać pisemną świadomą zgodę.

Kryteria wykluczenia:

• 1.Patologicznie potwierdzony włóknisto-blaszkowy rak wątrobowokomórkowy (HCC), mięsakowaty HCC, rak dróg żółciowych lub mieszany rak wątrobowo-żółciowy;
• 2.Wywiad dotyczący operacji wątroby i/lub miejscowego leczenia HCC w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką;
• 3.Wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe lenwatinibem;
• 4.Stosowanie preparatów medycyny chińskiej (TCM) o wskazanym działaniu przeciw HCC w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką; otrzymanie inhibitorów punktów kontrolnych immunologicznych w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką.
• 5.Aktywne przerzuty do mózgu, choroba opon mózgowo-rdzeniowych lub niekontrolowany ucisk rdzenia kręgowego;
• 6.Działania niepożądane z poprzedniego leczenia przeciwnowotworowego, które nie ustąpiły do ≤ stopnia 1 według NCI-CTCAE wersja 5.0 (z wyjątkiem toksyczności, takich jak łysienie, uznanych przez badacza za niosące brak zagrożeń bezpieczeństwa);
• 7.Przeciwwskazania do przezcewnikowej infuzji tętniczej w zabiegu interwencyjnym; znane przeciwwskazania lub ciężkie reakcje alergiczne na jakikolwiek składnik lenwatinibu, przeciwciała monoklonalnego PD-1/PD-L1, paklitakselu lub kationowych liposomów;
• 8.Zespół złego wchłaniania lub niezdolność do przyjmowania leków doustnych z innych powodów;
• 9.Konieczność podawania silnych induktorów lub silnych inhibitorów CYP2C8 i CYP3A4 w ciągu 2 tygodni przed pierwszym leczeniem badawczym lub w trakcie okresu leczenia;
• 10.Aktywna infekcja w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką; obecność neuropatii obwodowej stopnia II lub wyższego (według NCI-CTCAE wersja 5.0);
• 11.Wywiad dotyczący choroby autoimmunologicznej, niedoboru odporności, innych nabytych lub wrodzonych chorób niedoboru odporności lub obecne stosowanie leków immunosupresyjnych;
• 12.Nieleczone aktywne zapalenie wątroby typu B.
• 13.Uczestnicy z dodatnim przeciwciałem przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV-Ab) i poziomem HCV-RNA powyżej dolnej granicy zakresu wykrywania laboratorium centralnego;
• 14.Uczestnicy z aktywną kiłą;
• 15.Wywiad dotyczący przebytej lub obecnej encefalopatii wątrobowej;
• 16.Obecność wodobrzusza wykrywalnego w badaniu fizykalnym, wodobrzusza powodującego objawy kliniczne lub wodobrzusza wymagającego specjalnego postępowania podczas badań przesiewowych. Niekontrolowany wysięk opłucnowy lub osierdziowy podczas badań przesiewowych;
• 17.Aktywne krwawienie z przewodu pokarmowego lub udokumentowany wywiad dotyczący krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką; wywiad dotyczący perforacji i/lub przetoki przewodu pokarmowego lub wywiad dotyczący niedrożności przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką;
• 18.Wywiad dotyczący poważnej operacji w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką (zabiegi takie jak cewnikowanie żyły centralnej, biopsja igłowa i założenie zgłębnika do karmienia nie są uważane za poważne operacje);
• 19.Wywiad dotyczący przeszczepu narządu stałego lub komórek macierzystych szpiku;
• 20.Przebyte lub obecne nieinfekcyjne zapalenie płuc/choroba śródmiąższowa płuc wymagająca ogólnoustrojowego leczenia glikokortykosteroidami;

• 21.Niewydolność serca, w tym:

  1. Rozpoznanie zespołu długiego QT lub QTcF (skorygowany odstęp QT według wzoru Fridericii) ≥ 450 ms u mężczyzn i ≥ 470 ms u kobiet podczas badań przesiewowych (dozwolone jest tylko jedno ponowne badanie EKG podczas badań przesiewowych, z wynikiem ostatniego EKG w okresie badań przesiewowych uznawanym za ostateczny);
  2. Blok przedsionkowo-komorowy wysokiego stopnia;
  3. Złośliwe zaburzenia rytmu serca słabo kontrolowane lekami;
  4. Wywiad dotyczący przewlekłej niewydolności serca z funkcjonalną klasą NYHA (New York Heart Association) ≥ 3;
  5. Cieżka niedomykalność lub zwężenie zastawki serca wymagające leczenia;
  6. Ostry zespół wieńcowy lub ciężka choroba mięśnia sercowego (w tym pierwotna kardiomiopatia i inne ciężkie choroby mięśnia sercowego ocenione przez badacza) w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym; ciężka choroba osierdzia (w tym ostre zapalenie osierdzia, zaciskające zapalenie osierdzia i inne ciężkie choroby osierdzia ocenione przez badacza) w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
  7. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% w badaniu echokardiograficznym;
• 22.Wywiad dotyczący ciężkich zaburzeń neurologicznych lub psychiatrycznych (w tym padaczki lub demencji), które wpływają na zgodność z badaniem;
• 23.Zakrzepica naczyń kończyn z potencjalnie ciężkimi konsekwencjami wykryta w badaniu USG podczas badań przesiewowych; lub wywiad dotyczący zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w ciągu 12 miesięcy przed rejestracją;
• 24.Uczestnicy z ciężką skłonnością do krwawień lub wywiadem dotyczącym poważnych zdarzeń krwotocznych w ciągu ostatnich 6 miesięcy (np. wcześniejsze krwawienie śródczaszkowe, krwawienie z przewodu pokarmowego lub plamica);
• 25.Białkomocz ≥ 1 g/24 h. Uczestnicy z białkomoczem > 1+ w badaniu moczu przejdą 24-godzinną zbiórkę moczu w celu ilościowej oceny białkomoczu;
• 26.Inne stany uznane przez badacza za potencjalnie zwiększające ryzyko uczestnika lub zakłócające wyniki badania.