Veiligheid en werkzaamheid van arteriële infusie met paclitaxel-liposoom gecombineerd met systemische therapie voor tweedelijnsbehandeling van gevorderde leverkanker

Inclusiecriteria:

• 1. Leeftijd 18 tot 75 jaar (inclusief), ongeacht geslacht;
• 2. Gediagnosticeerd met hepatocellulair carcinoom (HCC) door histopathologie, cytologie of beeldvorming;
• 3. HCC geclassificeerd als B/C-stadium volgens het BCLC-stadiëringsysteem (Barcelona Clinic Liver Cancer), of IIb/IIIa/IIIb-stadium zoals gedefinieerd in de Richtlijnen voor Klinische Praktijk voor Primaire Leverkanker (2024-editie) (georganiseerd door het Richtlijnencomité van de Chinese Vereniging voor Klinische Oncologie, 2024);
• 4. Child-Pugh-leverfunctieklasse ≤ 7 punten binnen 7 dagen vóór de eerste dosis toediening;
• 5. Progressieve ziekte na eerdere eerstelijns systemische antineoplastische therapie met PD-1/PD-L1 monoklonaal antilichaam;
• 6. Ten minste één meetbare laesie op de plaats van hepatische arteriële infusie volgens RECIST-versie 1.1 (langste diameter laesie ≥ 1 cm; laesies die geen eerdere lokale therapie hebben ondergaan, of laesies die opnieuw progressief waren na lokale therapie);
• 7. ECOG-prestatiestatus (PS)-score: 0-1.
• 8. Gecontroleerde hypertensie, met bloeddruk ≤ 150/90 mmHg en geen wijzigingen in het antihypertensieve regime binnen één week vóór screening;
• 9. Geschatte overlevingstijd van meer dan 3 maanden;
• 10. Vóór randomisatie zijn de belangrijkste orgaan-/systeemfuncties in principe normaal, voldoen aan de criteria zoals beoordeeld door laboratoriumtests.
• 11. In aanmerking komende individuen met kinderwens (zowel mannen als vrouwen) moeten ermee instemmen om betrouwbare anticonceptiemethoden (hormonale anticonceptie, barrièremethoden of onthouding) te gebruiken met hun partners tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis; vrouwelijke individuen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest in serum hebben binnen 7 dagen vóór inschrijving;
• 12. Deelnemers moeten vóór het onderzoek geïnformeerd worden over de studie en vrijwillig een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier ondertekenen.

Exclusiecriteria:

• 1. Pathologisch bevestigd fibrolamellair hepatocellulair carcinoom (HCC), sarcomatoïd HCC, cholangiocellulair carcinoom of gecombineerd hepatocellulair-cholangiocarcinoom;
• 2. Geschiedenis van leverchirurgie en/of lokale behandeling voor HCC binnen 4 weken vóór de eerste dosis;
• 3. Eerdere antineoplastische behandeling met lenvatinib;
• 4. Gebruik van traditionele Chinese geneesmiddelen (TCM)-preparaten met geïndiceerde werkzaamheid tegen HCC binnen 14 dagen vóór de eerste dosis; ontvangst van immuuncheckpointremmers binnen 28 dagen vóór de eerste dosis.
• 5. Actieve hersentumormetastasen, leptomeningeale ziekte of ongecontroleerde ruggengraatcompressie;
• 6. Bijwerkingen van eerdere antineoplastische behandeling die niet zijn opgelost tot ≤ Graad 1 volgens NCI-CTCAE-versie 5.0 (behalve toxiciteiten zoals alopecia die door de onderzoeker worden geacht geen veiligheidsrisico's te vormen);
• 7. Contra-indicaties voor transcatheter arteriële infusie interventionele chirurgie; bekende contra-indicaties of ernstige allergische reacties op enig bestanddeel van lenvatinib, PD-1/PD-L1 monoklonaal antilichaam, paclitaxel of kationische liposomen;
• 8. Malabsorptiesyndroom of onvermogen om orale medicatie in te nemen om andere redenen;
• 9. Behoefte aan toediening van sterke inductoren of sterke remmers van CYP2C8 en CYP3A4 binnen 2 weken vóór de eerste studiebehandeling of tijdens de behandelingsperiode;
• 10. Actieve infectie binnen 2 weken vóór de eerste dosis; aanwezigheid van perifere neuropathie van Graad II of hoger (volgens NCI-CTCAE-versie 5.0);
• 11. Geschiedenis van auto-immuunziekte, immunodeficiëntie, andere verworven of aangeboren immunodeficiëntieziekten, of huidig gebruik van immunosuppressiva;
• 12. Onbehandelde actieve hepatitis B.
• 13. Deelnemers positief voor anti-hepatitis C-virusantilichaam (HCV-Ab) met HCV-RNA-niveau boven de ondergrens van het detectiebereik van het centraal laboratorium;
• 14. Deelnemers met actieve syfilis;
• 15. Een geschiedenis van vroegere of huidige hepatische encefalopathie;
• 16. Aanwezigheid van ascites detecteerbaar bij lichamelijk onderzoek, ascites die klinische symptomen veroorzaken, of ascites die speciale behandeling vereisen tijdens screening. Ongecontroleerd pleuravocht of pericardvocht tijdens screening;
• 17. Actieve gastro-intestinale bloeding of een gedocumenteerde geschiedenis van gastro-intestinale bloeding binnen 6 maanden vóór de eerste dosis; geschiedenis van gastro-intestinale perforatie en/of fistel, of geschiedenis van gastro-intestinale obstructie binnen 6 maanden vóór de eerste dosis;
• 18. Geschiedenis van grote chirurgie binnen 4 weken vóór de eerste dosis (ingrepen zoals centrale veneuze katheterisatie, naaldbiopsie en voedingssondeplaatsing worden niet als grote chirurgie beschouwd);
• 19. Geschiedenis van solide orgaan- of hematopoëtische stamceltransplantatie;
• 20. Vroegere of huidige niet-infectieuze pneumonie/interstitiële longziekte die systemische glucocorticoïdebehandeling vereist;

• 21. Cardiale disfunctie, inclusief:

  1. Diagnose van lang QT-syndroom, of QTcF (gecorrigeerd QT-interval met de formule van Fridericia) ≥ 450 ms bij mannen en ≥ 470 ms bij vrouwen tijdens screening (slechts één ECG-hercontrole is toegestaan tijdens screening, met het resultaat van het laatste ECG in de screeningsperiode als definitief);
  2. Hooggradig atrioventriculair blok;
  3. Kwaadaardige aritmie slecht gecontroleerd door medicatie;
  4. Geschiedenis van chronisch hartfalen met NYHA-functionele klasse ≥ 3;
  5. Ernstige klepinsufficiëntie of -stenose die behandeling vereist;
  6. Acuut coronair syndroom of ernstige myocardziekte (inclusief primaire cardiomyopathie en andere ernstige myocardziekten beoordeeld door de onderzoeker) binnen 6 maanden vóór screening; ernstige pericardziekte (inclusief acute pericarditis, constrictieve pericarditis en andere ernstige pericardziekten beoordeeld door de onderzoeker) binnen 6 maanden vóór screening;
  7. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% zoals aangegeven door echocardiografie;
• 22. Geschiedenis van ernstige neurologische of psychiatrische aandoeningen (inclusief epilepsie of dementie) die de naleving van het onderzoek beïnvloeden;
• 23. Extremiteitenvasculaire trombose met potentieel ernstige gevolgen gedetecteerd door echografie tijdens screening; of geschiedenis van trombo-embolische gebeurtenissen binnen 12 maanden vóór inschrijving;
• 24. Deelnemers met ernstige bloedingneiging, of geschiedenis van grote bloedinggebeurtenissen in de afgelopen 6 maanden (bijv. eerdere intracraniële bloeding, gastro-intestinale bloeding of purpura);
• 25. Urine-eiwit ≥ 1 g/24 uur. Deelnemers met proteïnurie > 1+ bij urineonderzoek zullen een 24-uurs urinecollectie ondergaan voor kwantitatieve beoordeling van proteïnurie;
• 26. Andere omstandigheden die door de onderzoeker worden geacht het risico voor de deelnemer mogelijk te verhogen of de onderzoeksresultaten te verstoren.