Klinisk undersøgelse af BCT301-celleinjektionsterapi for refraktære autoimmune sygdomme

Inklusionskriterier:

Generelle inklusionskriterier

1. Frivilligt underskrive informeret samtykkeerklæring.
2. Mand eller kvinde, i alderen 18-80 år (inklusive), med en kropsvægt ≥40 kg.
3. Kvindelige deltagere med barnalderpotentiale og mandlige deltagere med kvindelige partnere med barnalderpotentiale skal anvende medicinsk godkendte præventionsmetoder eller praktisere afholdenhed under behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter behandlingens afslutning. Kvindelige deltagere med barnalderpotentiale skal have en negativ serum human choriongonadotropin (HCG)-test inden for 7 dage før inklusion og må ikke amme.

4. Deltagere, der i øjeblikket modtager en eller flere af følgende behandlinger i stabile doser: glukokortikoider, antimalariamidler, immundæmpende midler:

   1. Hvis deltageren modtager glukokortikoidterapi, skal følgende betingelser være opfyldt: den maksimale dosis ved screening og under screeningsperioden er 30 mg/dag prednison (eller ækvivalent). Dosis skal have været stabil i ≥7 dage før screening, og justeringer under screeningsperioden må ikke overstige 5 mg/dag prednison (eller ækvivalent);
   2. Hvis deltageren modtager antimalariamidler og/eller konventionelle immundæmpende midler: behandlingen skal være påbegyndt ≥12 uger før screening. Dosis skal have været stabil i ≥8 uger før screening og forblive stabil under screeningsperioden;
   3. Hvis biologiske midler (belimumab, telitacicept, rituximab osv.) blev anvendt før screeningsperioden, skal en udvaskningsperiode på mindst 5 halveringstider være afsluttet før screening.
5. Perifert blod B-celler skal vise positiv CD19-ekspression målt ved flowcytometri.

Sygelsspecifikke inklusionskriterier

1. Systemisk lupus erythematosus (SLE)

1. Opfylde 2019 European League Against Rheumatism (EULAR)/American College of Rheumatology (ACR) klassifikationskriterier for SLE.
2. Have moderat til svær sygdomsaktivitet ved screening, med en Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2000) score >6.
3. Have utilstrækkelig respons på konventionel terapi eller opleve sygdomsrelaps efter remission. Konventionel terapi inkluderer glukokortikoider (i fuld eller puls doser), to eller flere immundæmpende midler, eller biologiske midler i mindst 6 måneder, herunder cyclophosphamid, mycophenolat mofetil, cyclosporin, tacrolimus, azathioprin, leflunomid, methotrexat, belimumab, telitacicept og rituximab.
4. Have positive serologiske autoantistofprøver: positive antinukleære antistoffer (ANA) og/eller anti-ds-DNA antistoffer og/eller anti-Sm antistoffer.

2. Systemisk sklerose (SSc)

1. Opfylde 2013 EULAR/ACR klassifikationskriterier for SSc.

2. Opfylde enten (a) eller (b) nedenfor:

   1. Utilstrækkelig respons på konventionel terapi eller sygdomsrelaps efter remission. Konventionel terapi inkluderer glukokortikoider (i fuld eller puls doser), to eller flere immundæmpende midler, eller biologiske midler i mindst 6 måneder, herunder cyclophosphamid, mycophenolat mofetil, cyclosporin, tacrolimus, azathioprin, leflunomid, methotrexat, belimumab, telitacicept og rituximab.
   2. Sygdomsprogression: hudprogression med en modificeret Rodnan Skin Score (mRSS) ≥10; og/eller interstitiel lungesygdom påvist ved glasmatte forandringer på højopløselig computertomografi (HRCT); et fald i tvungen vitalkapacitet (FVC) ≥10%, eller et fald i FVC ≥5% ledsaget af et fald i diffusionskapacitet for kulilte (DLCO) ≥15%.
3. Have positive SSc-relaterede autoantistoffer. 3. Antifosfolipid syndrom (APS)

1) Opfylde 2006 Sydney kriterier for primært antifosfolipid syndrom. 2) Have mellem til høje titre af antifosfolipid antistoffer (lupus antikoagulans [LA], anti-β2-glykoprotein 1 [β2GP1] IgG/IgM, eller anti-kardiolipin [aCL] IgG/IgM); 3) Opfylde enten (a) eller (b) nedenfor:

1. Modtage standardbehandling med warfarin eller alternative vitamin K-antagonister (opretholde mål international normaliseret ratio [INR]), eller standard terapeutiske doser af lavmolekylært heparin (LMWH), og/eller glukokortikoider og immundæmpende midler/biologiske midler (f.eks. cyclophosphamid, cyclosporin, tacrolimus, rituximab osv.).
2. Opfylde alle fire kriterier for katastrofalt APS:

i) Involvering af tre eller flere organer, systemer og/eller væv; ii) Udvikling af manifestationer inden for en uge; iii) Histopatologisk bekræftelse af lille karokklusion i mindst et organ eller væv; iv) Positive antifosfolipid antistoffer (aPL).

4. Inflammatorisk myopati (IM)

1. Opfylde 2017 EULAR/ACR klassifikationskriterier for inflammatorisk myopati (inkluderende dermatomyositis, polymyositis, anti-synthetase syndrom og immunmedieret nekrotiserende myopati).
2. Have positive myositisspecifikke autoantistoffer.
3. For deltagere med muskelinvolvering: en Manual Muscle Test-8 (MMT-8) score <142, og mindst to af følgende fem kerneabnormaliteter: Lægens globale vurdering ≥2, Patientens globale vurdering ≥2, eller ekstramuskulær sygdomsaktivitetsscore ≥2; Health Assessment Questionnaire (HAQ) totalscore ≥0,25; muskelenzymniveauer ≥1,5 gange øvre normalgrænse; eller MMT-8 ≥142 men med aktiv interstitiel lungesygdom (glasmatte forandringer på HRCT).

5. Sjögrens syndrom (SS)

1. Opfylde 2016 ACR/EULAR klassifikationskriterier for Sjögrens syndrom.
2. Have en EULAR Sjögrens Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI) score ≥5.
3. Have positive anti-SSA/Ro antistoffer.
4. Have utilstrækkelig respons på konventionel terapi eller sygdomsrelaps efter remission. Konventionel terapi inkluderer glukokortikoider (i fuld eller puls doser), to eller flere immundæmpende midler, eller biologiske midler i mindst 6 måneder, herunder cyclophosphamid, mycophenolat mofetil, cyclosporin, tacrolimus, azathioprin, leflunomid, methotrexat, belimumab, telitacicept og rituximab.

6. Anti-neutrofil cytoplasmatisk antistof (ANCA)-associeret vaskulitis (AAV)

1. Opfylde 2022 ACR/EULAR klassifikationskriterier for ANCA-associeret vaskulitis (AAV), inkluderende mikroskopisk polyangiitis, granulomatose med polyangiitis og eosinofil granulomatose med polyangiitis.
2. Have en historie med eller i øjeblikket positive ANCA.
3. Have en Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥15 (totalscore 63).
4. Have utilstrækkelig respons på konventionel terapi eller sygdomsrelaps efter remission. Konventionel terapi inkluderer glukokortikoider (i fuld eller puls doser), to eller flere immundæmpende midler, eller biologiske midler i mindst 6 måneder, herunder cyclophosphamid, mycophenolat mofetil, cyclosporin, tacrolimus, azathioprin, leflunomid, methotrexat, belimumab, telitacicept og rituximab.

Eksklusionskriterier:

Studiedeltagere, der opfylder et eller flere af følgende kriterier, vil blive ekskluderet fra studiet:

1. Enhver medicinsk tilstand, som efter forskerens skøn ville kontraindicere deltagelse i studiet, såsom en livstruende sygdom.

2. Nedsat organfunktionsreserve ikke tilskrivelig primær sygdom:

   a) Neutrofilantal <1×10⁹/L; lymfocytantal <0,3×10⁹/L; hæmoglobin <70 g/L; trombocytantal <50×10⁹/L; b) Alaninaminotransferase (ALT) >3 × øvre normalgrænse (ULN); aspartataminotransferase (AST) >3 × ULN; totalt bilirubin >2 × ULN; c) Kreatininclearance <40 mL/min; estimeret glomerulær filtrationsrate (eGFR) <30 mL/min/1,73 m²; eller serumkreatinin >2,5 mg/dL; d) Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) <45% målt ved ekkokardiografi; e) Iltmætning <92% på stuetempereret luft.

3. Historie med alkohol- eller stofmisbrug inden for de sidste 24 uger.
4. Historie med malignitet andet end B-celle lymfom.
5. Tilstedeværelse af infektioner inkluderende human immundefektvirus (HIV), hypogammaglobulinæmi, T-celledefekt, syfilis, kronisk hepatitis B eller C, eller svær akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2).
6. Kendt aktiv tuberkulose (TB) infektion eller aktiv bakteriinfektion.
7. Historie med myokardieinfarkt, koronar angioplasti eller stent, ustabil angina, klinisk signifikant arytmi eller anden klinisk signifikant hjertesygdom inden for 6 måneder før screening.
8. Symptomatisk dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 6 måneder før screening, undtagen i tilfælde af antifosfolipid syndrom (APS).
9. Historie med svær allergisk reaktion mod enhver komponent i celleterapi eller andre immunterapeutiske midler.
10. Tidligere organtransplantation, der kræver igangværende immundæmpende terapi.
11. Samtidig deltagelse i et andet klinisk forsøg, der kan forstyrre sygdomsvurdering eller studiebehandling.
12. Tidligere behandling med CD19- og/eller BCMA-målrettet terapi eller ethvert CAR-T celleprodukt; undtagen i tilfælde, hvor tidligere terapi anses for klart at have fejlet (f.eks. ingen respons, kort responsvarighed eller sygdomsprogression) efter forskerens vurdering, den nuværende sygdomstilstand retfærdiggør studiebehandlingen, og der ikke er klare beviser for, at toksicitet fra tidligere terapi ville kompromittere sikkerheden i det nuværende studie.
13. Svær psykisk lidelse eller signifikant kognitiv svækkelse.
14. Graviditet, amning eller planlagt graviditet.
15. Enhver anden tilstand, der efter forskerens skøn ville gøre deltageren uegnet til inklusion i dette kliniske forsøg.