Klinická studie léčby injekcí buněk BCT301 pro refrakterní autoimunitní onemocnění

Kritéria pro zařazení:

Obecná kritéria pro zařazení

1. Dobrovolně podepsat informovaný souhlas.
2. Muž nebo žena ve věku 18–80 let (včetně) s tělesnou hmotností ≥40 kg.
3. Ženské účastnice v reprodukčním věku a mužští účastníci s partnerkami v reprodukčním věku musí během léčby a po dobu nejméně 6 měsíců po jejím ukončení používat lékařsky schválené antikoncepční metody nebo praktikovat abstinenci. Ženské účastnice v reprodukčním věku musí mít negativní test na lidský choriový gonadotropin (HCG) v séru do 7 dnů před zařazením a nesmí kojit.

4. Účastníci aktuálně užívající jednu nebo více z následujících léčebných metod ve stabilních dávkách: glukokortikoidy, antimalarika, imunosupresiva:

   1. Pokud účastník podstupuje glukokortikoidní terapii, musí být splněny následující podmínky: maximální dávka při screeningu a během screeningového období je 30 mg/den prednizonu (nebo ekvivalent). Dávka musí být stabilní po dobu ≥7 dnů před screeningem a úpravy během screeningového období nesmí překročit 5 mg/den prednizonu (nebo ekvivalent);
   2. Pokud účastník užívá antimalarika a/nebo konvenční imunosupresiva: léčba musí být zahájena ≥12 týdnů před screeningem. Dávka musí být stabilní po dobu ≥8 týdnů před screeningem a zůstat stabilní během screeningového období;
   3. Pokud byly před screeningovým obdobím použity biologické látky (belimumab, telitacicept, rituximab atd.), musí být před screeningem dokončeno období vymývání alespoň 5 poločasů.
5. Periferní B buňky musí vykazovat pozitivní expresi CD19 zjištěnou průtokovou cytometrií.

Kritéria pro zařazení specifická pro onemocnění

1. Systémový lupus erythematodes (SLE)

1. Splňovat klasifikační kritéria Evropské ligy proti revmatismu (EULAR)/Americké vysoké školy revmatologie (ACR) pro SLE z roku 2019.
2. Mít střední až vysokou aktivitu onemocnění při screeningu s hodnocením indexu aktivity onemocnění systémového lupus erythematodes 2000 (SLEDAI-2000) >6.
3. Mít nedostatečnou odpověď na konvenční léčbu nebo zažít relaps onemocnění po remisi. Konvenční léčba zahrnuje glukokortikoidy (v plných nebo pulzních dávkách), dvě nebo více imunosupresiv nebo biologické látky po dobu alespoň 6 měsíců, včetně cyklofosfamidu, mykofenolát mofetilu, cyklosporinu, takrolimu, azathioprinu, leflunomidu, metotrexátu, belimumabu, telitaciceptu a rituximabu.
4. Mít pozitivní sérologické testy na autoprotilátky: pozitivní antinukleární protilátky (ANA) a/nebo anti-ds-DNA protilátky a/nebo anti-Sm protilátky.

2. Systémová sklerodermie (SSc)

1. Splňovat klasifikační kritéria EULAR/ACR pro SSc z roku 2013.

2. Splňovat buď (a) nebo (b) níže:

   1. Nedostatečná odpověď na konvenční léčbu nebo relaps onemocnění po remisi. Konvenční léčba zahrnuje glukokortikoidy (v plných nebo pulzních dávkách), dvě nebo více imunosupresiv nebo biologické látky po dobu alespoň 6 měsíců, včetně cyklofosfamidu, mykofenolát mofetilu, cyklosporinu, takrolimu, azathioprinu, leflunomidu, metotrexátu, belimumabu, telitaciceptu a rituximabu.
   2. Progrese onemocnění: progrese kůže s modifikovaným Rodnanovým kožním skóre (mRSS) ≥10; a/nebo intersticiální plicní onemocnění prokázané ground-glass opacity na vysokorozlišovací počítačové tomografii (HRCT); pokles nucené vitální kapacity (FVC) ≥10 %, nebo pokles FVC ≥5 % doprovázený poklesem difuzní kapacity pro oxid uhelnatý (DLCO) ≥15 %.
3. Mít pozitivní autoprotilátky související se SSc. 3. Antifosfolipidový syndrom (APS)

1) Splňovat Sydney kritéria pro primární antifosfolipidový syndrom z roku 2006. 2) Mít střední až vysoké titry antifosfolipidových protilátek (lupus antikoagulans [LA], anti-β2-glykoprotein 1 [β2GP1] IgG/IgM nebo anti-kardiolipin [aCL] IgG/IgM); 3) Splňovat buď (a) nebo (b) níže:

1. Podstupovat standardní léčbu warfarinem nebo alternativními antagonisty vitaminu K (udržování cílového mezinárodního normalizovaného poměru [INR]), nebo standardní terapeutické dávky nízkomolekulárního heparinu (LMWH), a/nebo glukokortikoidy a imunosupresiva/biologické látky (např. cyklofosfamid, cyklosporin, takrolimus, rituximab atd.).
2. Splňovat všechna čtyři kritéria pro katastrofický APS:

i) Zasahování tří nebo více orgánů, systémů a/nebo tkání; ii) Rozvoj projevů do jednoho týdne; iii) Histopatologické potvrzení okluze malých cév alespoň v jednom orgánu nebo tkáni; iv) Pozitivní antifosfolipidové protilátky (aPL).

4. Zánětlivá myopatie (IM)

1. Splňovat klasifikační kritéria EULAR/ACR pro zánětlivou myopatii z roku 2017 (včetně dermatomyozitidy, polymyozitidy, anti-syntetázového syndromu a imunomediované nekrotizující myopatie).
2. Mít pozitivní myozitidy specifické autoprotilátky.
3. Pro účastníky se svalovým postižením: skóre manuálního svalového testu-8 (MMT-8) <142 a alespoň dvě z následujících pěti hlavních abnormalit: Celkové hodnocení lékaře ≥2, Celkové hodnocení pacientem ≥2 nebo skóre mimosvalové aktivity onemocnění ≥2; Celkové skóre dotazníku zdravotního postižení (HAQ) ≥0,25; hladiny svalových enzymů ≥1,5násobek horní hranice normálu; nebo MMT-8 ≥142, ale s aktivním intersticiálním plicním onemocněním (ground-glass opacity na HRCT).

5. Sjögrenův syndrom (SS)

1. Splňovat klasifikační kritéria ACR/EULAR pro Sjögrenův syndrom z roku 2016.
2. Mít skóre indexu aktivity onemocnění Sjögrenova syndromu EULAR (ESSDAI) ≥5.
3. Mít pozitivní protilátky anti-SSA/Ro.
4. Mít nedostatečnou odpověď na konvenční léčbu nebo relaps onemocnění po remisi. Konvenční léčba zahrnuje glukokortikoidy (v plných nebo pulzních dávkách), dvě nebo více imunosupresiv nebo biologické látky po dobu alespoň 6 měsíců, včetně cyklofosfamidu, mykofenolát mofetilu, cyklosporinu, takrolimu, azathioprinu, leflunomidu, metotrexátu, belimumabu, telitaciceptu a rituximabu.

6. Vaskulitida asociovaná s anti-neutrofilními cytoplazmatickými protilátkami (ANCA)-asociovaná vaskulitida (AAV)

1. Splňovat klasifikační kritéria ACR/EULAR pro ANCA-asociovanou vaskulitidu (AAV) z roku 2022, včetně mikroskopické polyangiitidy, granulomatózy s polyangiitidou a eozinofilní granulomatózy s polyangiitidou.
2. Mít anamnézu nebo aktuálně pozitivní ANCA.
3. Mít Birminghamské skóre aktivity vaskulitidy (BVAS) ≥15 (celkové skóre 63).
4. Mít nedostatečnou odpověď na konvenční léčbu nebo relaps onemocnění po remisi. Konvenční léčba zahrnuje glukokortikoidy (v plných nebo pulzních dávkách), dvě nebo více imunosupresiv nebo biologické látky po dobu alespoň 6 měsíců, včetně cyklofosfamidu, mykofenolát mofetilu, cyklosporinu, takrolimu, azathioprinu, leflunomidu, metotrexátu, belimumabu, telitaciceptu a rituximabu.

Kritéria vyloučení:

Studijní účastníci, kteří splňují některé z následujících kritérií, budou ze studie vyloučeni:

1. Jakýkoli zdravotní stav, který podle názoru zkoušejícího kontraindikuje účast ve studii, například život ohrožující onemocnění.

2. Snižená rezerva funkce orgánů nepřisouditelná primárnímu onemocnění:

   a) Počet neutrofilů <1×10⁹/l; počet lymfocytů <0,3×10⁹/l; hemoglobin <70 g/l; počet trombocytů <50×10⁹/l; b) Alaninaminotransferáza (ALT) >3 × horní hranice normálu (ULN); aspartátaminotransferáza (AST) >3 × ULN; celkový bilirubin >2 × ULN; c) Clearance kreatininu <40 ml/min; odhadovaná glomerulární filtrační rychlost (eGFR) <30 ml/min/1,73 m²; nebo sérový kreatinin >2,5 mg/dl; d) Ejekční frakce levé komory (LVEF) <45 % měřená echokardiografií; e) Saturace kyslíkem <92 % při pokojovém vzduchu.

3. Anamnéza zneužívání alkoholu nebo látek v posledních 24 týdnech.
4. Anamnéza malignity jiné než B-buněčný lymfom.
5. Přítomnost infekcí včetně viru lidské imunodeficience (HIV), hypogamaglobulinemie, deficience T-buněk, syfilis, chronické hepatitidy B nebo C nebo těžkého akutního respiračního syndromu koronaviru 2 (SARS-CoV-2).
6. Známá aktivní infekce tuberkulózy (TB) nebo aktivní bakteriální infekce.
7. Anamnéza infarktu myokardu, koronární angioplastiky nebo stentování, nestabilní anginy pectoris, klinicky významné arytmie nebo jiného klinicky významného srdečního onemocnění do 6 měsíců před screeningem.
8. Symptomatická hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie do 6 měsíců před screeningem, s výjimkou případů antifosfolipidového syndromu (APS).
9. Anamnéza těžké alergické reakce na jakoukoli složku buněčné terapie nebo jiných imunoterapeutických látek.
10. Předchozí transplantace orgánu vyžadující pokračující imunosupresivní terapii.
11. Současná účast v jiné klinické studii, která by mohla narušit hodnocení onemocnění nebo studijní léčbu.
12. Předchozí léčba terapií cílenou na CD19 a/nebo BCMA nebo jakýmkoli produktem CAR-T buněk; s výjimkou případů, kdy je podle posouzení zkoušejícího předchozí léčba považována za jasně neúspěšnou (např. žádná odpověď, krátká doba odpovědi nebo progrese onemocnění), současný stav onemocnění opravňuje studijní léčbu a neexistují jasné důkazy, že toxicita z předchozí léčby by ohrozila bezpečnost současné studie.
13. Těžká psychiatrická porucha nebo významné kognitivní poškození.
14. Těhotenství, kojení nebo plánované těhotenství.
15. Jakýkoli jiný stav, který podle úsudku zkoušejícího činí účastníka nevhodným pro zařazení do této klinické studie.