Клиническое исследование терапии инъекциями клеток BCT301 при рефрактерных аутоиммунных заболеваниях

Критерии включения:

Общие критерии включения

1. Добровольное подписание информированного согласия.
2. Мужчины или женщины в возрасте 18–80 лет (включительно) с массой тела ≥40 кг.
3. Женщины детородного возраста и мужчины с партнершами детородного возраста должны использовать одобренные медицинские методы контрацепции или практиковать воздержание в период лечения и в течение не менее 6 месяцев после его окончания. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на сывороточный хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) в течение 7 дней до включения в исследование и не должны кормить грудью.

4. Участники, получающие в настоящее время одну или несколько следующих терапий в стабильных дозах: глюкокортикоиды, противомалярийные препараты, иммуносупрессанты:

   1. Если участник получает терапию глюкокортикоидами, должны быть соблюдены следующие условия: максимальная доза при скрининге и в период скрининга составляет 30 мг/сут преднизона (или эквивалент). Доза должна быть стабильной в течение ≥7 дней до скрининга, а корректировки в период скрининга не должны превышать 5 мг/сут преднизона (или эквивалент).
   2. Если участник получает противомалярийные препараты и/или традиционные иммуносупрессанты: лечение должно быть начато ≥12 недель до скрининга. Доза должна быть стабильной в течение ≥8 недель до скрининга и оставаться стабильной в период скрининга.
   3. Если биологические препараты (белимумаб, телитацепт, ритуксимаб и др.) использовались до периода скрининга, до скрининга должен быть завершен период вымывания не менее 5 периодов полувыведения.
5. Периферические В-клетки должны демонстрировать положительную экспрессию CD19, определяемую методом проточной цитометрии.

Критерии включения, специфичные для заболевания

1. Системная красная волчанка (СКВ)

1. Соответствовать классификационным критериям Европейской лиги против ревматизма (EULAR)/Американской коллегии ревматологов (ACR) 2019 года для СКВ.
2. Иметь умеренную или тяжелую активность заболевания при скрининге с оценкой по Индексу активности системной красной волчанки 2000 (SLEDAI-2000) >6.
3. Иметь неадекватный ответ на стандартную терапию или рецидив заболевания после ремиссии. Стандартная терапия включает глюкокортикоиды (в полных или пульс-дозах), два или более иммуносупрессанта или биологические препараты в течение не менее 6 месяцев, включая циклофосфамид, микофенолата мофетил, циклоспорин, такролимус, азатиоприн, лефлуномид, метотрексат, белимумаб, телитацепт и ритуксимаб.
4. Иметь положительные серологические тесты на аутоантитела: положительные антинуклеарные антитела (АНА) и/или анти-дс-ДНК антитела и/или анти-Sm антитела.

2. Системная склеродермия (ССД)

1. Соответствовать классификационным критериям EULAR/ACR 2013 года для ССД.

2. Выполнять либо (a), либо (b) ниже:

   1. Неадекватный ответ на стандартную терапию или рецидив заболевания после ремиссии. Стандартная терапия включает глюкокортикоиды (в полных или пульс-дозах), два или более иммуносупрессанта или биологические препараты в течение не менее 6 месяцев, включая циклофосфамид, микофенолата мофетил, циклоспорин, такролимус, азатиоприн, лефлуномид, метотрексат, белимумаб, телитацепт и ритуксимаб.
   2. Прогрессирование заболевания: прогрессирование кожи с модифицированной оценкой по шкале Роднана (mRSS) ≥10; и/или интерстициальное заболевание легких, подтвержденное наличием матового стекла на компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР); снижение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) ≥10% или снижение ФЖЕЛ ≥5% в сочетании со снижением диффузионной способности легких по монооксиду углерода (DLCO) ≥15%.
3. Иметь положительные аутоантитела, связанные с ССД. 3. Антифосфолипидный синдром (АФС)

1) Соответствовать Сиднейским критериям 2006 года для первичного антифосфолипидного синдрома. 2) Иметь средние или высокие титры антифосфолипидных антител (волчаночный антикоагулянт [ВА], анти-β2-гликопротеин 1 [β2GP1] IgG/IgM или антикардиолипиновые [aCL] IgG/IgM); 3) Выполнять либо (a), либо (b) ниже:

1. Получать стандартное лечение варфарином или альтернативными антагонистами витамина К (поддержание целевого международного нормализованного отношения [МНО]) или стандартные терапевтические дозы низкомолекулярного гепарина (НМГ) и/или глюкокортикоидов и иммуносупрессантов/биологических препаратов (например, циклофосфамид, циклоспорин, такролимус, ритуксимаб и др.).
2. Соответствовать всем четырем критериям катастрофического АФС:

i) Вовлечение трех или более органов, систем и/или тканей; ii) Развитие проявлений в течение одной недели; iii) Гистопатологическое подтверждение окклюзии мелких сосудов по крайней мере в одном органе или ткани; iv) Положительные антифосфолипидные антитела (aPL).

4. Воспалительная миопатия (ВМ)

1. Соответствовать классификационным критериям EULAR/ACR 2017 года для воспалительной миопатии (включая дерматомиозит, полимиозит, антисинтетазный синдром и иммуноопосредованную некротизирующую миопатию).
2. Иметь положительные миозит-специфические аутоантитела.
3. Для участников с вовлечением мышц: оценка по ручному мышечному тесту-8 (MMT-8) <142 и по крайней мере два из следующих пяти основных нарушений: Глобальная оценка врача ≥2, Глобальная оценка пациента ≥2 или оценка активности экстрамускулярного заболевания ≥2; общий балл по Опроснику оценки здоровья (HAQ) ≥0,25; уровень мышечных ферментов ≥1,5 верхней границы нормы; или MMT-8 ≥142, но с активным интерстициальным заболеванием легких (матовое стекло на КТВР).

5. Синдром Шегрена (СШ)

1. Соответствовать классификационным критериям ACR/EULAR 2016 года для синдрома Шегрена.
2. Иметь оценку по Индексу активности болезни Шегрена EULAR (ESSDAI) ≥5.
3. Иметь положительные анти-SSA/Ro антитела.
4. Иметь неадекватный ответ на стандартную терапию или рецидив заболевания после ремиссии. Стандартная терапия включает глюкокортикоиды (в полных или пульс-дозах), два или более иммуносупрессанта или биологические препараты в течение не менее 6 месяцев, включая циклофосфамид, микофенолата мофетил, циклоспорин, такролимус, азатиоприн, лефлуномид, метотрексат, белимумаб, телитацепт и ритуксимаб.

6. АНЦА-ассоциированный васкулит (ААВ)

1. Соответствовать классификационным критериям ACR/EULAR 2022 года для АНЦА-ассоциированного васкулита (ААВ), включая микроскопический полиангиит, гранулематоз с полиангиитом и эозинофильный гранулематоз с полиангиитом.
2. Иметь анамнез или текущий положительный результат на АНЦА.
3. Иметь оценку по Бирмингемскому индексу активности васкулита (BVAS) ≥15 (общий балл 63).
4. Иметь неадекватный ответ на стандартную терапию или рецидив заболевания после ремиссии. Стандартная терапия включает глюкокортикоиды (в полных или пульс-дозах), два или более иммуносупрессанта или биологические препараты в течение не менее 6 месяцев, включая циклофосфамид, микофенолата мофетил, циклоспорин, такролимус, азатиоприн, лефлуномид, метотрексат, белимумаб, телитацепт и ритуксимаб.

Критерии исключения:

Участники исследования, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены из исследования:

1. Любое медицинское состояние, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием к участию в исследовании, например, угрожающее жизни заболевание.

2. Снижение резерва функции органов, не связанное с первичным заболеванием:

   a) Количество нейтрофилов <1×10⁹/л; количество лимфоцитов <0,3×10⁹/л; гемоглобин <70 г/л; количество тромбоцитов <50×10⁹/л; b) Аланинаминотрансфераза (АЛТ) >3 × верхней границы нормы (ВГН); аспартатаминотрансфераза (АСТ) >3 × ВГН; общий билирубин >2 × ВГН; c) Клиренс креатинина <40 мл/мин; расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин/1,73 м²; или сывороточный креатинин >2,5 мг/дл; d) Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <45% по данным эхокардиографии; e) Насыщение кислородом <92% на комнатном воздухе.

3. Анамнез злоупотребления алкоголем или психоактивными веществами в течение последних 24 недель.
4. Анамнез злокачественного новообразования, кроме В-клеточной лимфомы.
5. Наличие инфекций, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), гипогаммаглобулинемию, Т-клеточную недостаточность, сифилис, хронический гепатит B или C или тяжелый острый респираторный синдром, вызванный коронавирусом 2 (SARS-CoV-2).
6. Известная активная инфекция туберкулеза (ТБ) или активная бактериальная инфекция.
7. Анамнез инфаркта миокарда, коронарной ангиопластики или стентирования, нестабильной стенокардии, клинически значимой аритмии или другого клинически значимого сердечного заболевания в течение 6 месяцев до скрининга.
8. Симптоматический тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии в течение 6 месяцев до скрининга, за исключением случаев антифосфолипидного синдрома (АФС).
9. Анамнез тяжелой аллергической реакции на любой компонент клеточной терапии или другие иммунотерапевтические средства.
10. Предыдущая трансплантация органа, требующая продолжающейся иммуносупрессивной терапии.
11. Одновременное участие в другом клиническом исследовании, которое может повлиять на оценку заболевания или лечение в данном исследовании.
12. Предыдущее лечение терапией, нацеленной на CD19 и/или BCMA, или любым продуктом CAR-T клеток; за исключением случаев, когда, по оценке исследователя, предыдущая терапия явно неэффективна (например, отсутствие ответа, короткая продолжительность ответа или прогрессирование заболевания), текущее состояние заболевания требует лечения в данном исследовании, и нет явных доказательств того, что токсичность предыдущей терапии может поставить под угрозу безопасность текущего исследования.
13. Тяжелое психическое расстройство или значительное когнитивное нарушение.
14. Беременность, лактация или планирование беременности.
15. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, делает участника непригодным для включения в данное клиническое исследование.