BCT301-soluiskuhoitoa kestävien autoimmuunisairauksien kliininen tutkimus

Sisällytyskriteerit:

Yleiset sisällytyskriteerit

1. Osallistuja allekirjoittaa vapaaehtoisesti tietoon perustuvan suostumuksen.
2. Mies tai nainen, ikä 18–80 vuotta (mukaan lukien), paino ≥40 kg.
3. Syntymäkykyiset naisosallistujat ja miesosallistujat, joilla on syntymäkykyinen naispuolinen kumppani, on käytettävä lääketieteellisesti hyväksyttyjä ehkäisykeinoja tai harjoitettava pidättyvyyttä hoitojakson aikana ja vähintään 6 kuukautta hoidon päätyttyä. Syntymäkykyisten naisosallistujen on oltava negatiivinen seerumin ihmisen korialgonadotropiini (HCG) -testi 7 päivän kuluessa ennen osallistumista, eikä heidän saa olla imettävinä.

4. Osallistujat, jotka saavat tällä hetkellä vakailla annoksilla yhtä tai useampaa seuraavista hoidoista: glukokortikoideja, malarialääkkeitä, immunosupressiivisia lääkkeitä:

   1. Jos osallistuja saa glukokortikoidihoidon, seuraavien ehtojen on täytyttävä: suurin annos seulonnassa ja seulontajakson aikana on 30 mg/päivä prednisolonia (tai vastaavaa). Annoksen on oltava vakaa ≥7 päivää ennen seulontaa, ja seulontajakson aikana tehtävät säädöt eivät saa ylittää 5 mg/päivä prednisolonia (tai vastaavaa).
   2. Jos osallistuja saa malarialääkkeitä ja/tai perinteisiä immunosupressiivisia lääkkeitä: hoidon on alettava ≥12 viikkoa ennen seulontaa. Annoksen on oltava vakaa ≥8 viikkoa ennen seulontaa ja pysyttävä vakiona seulontajakson aikana.
   3. Jos seulontajaksoa edeltävänä aikana on käytetty biologisia lääkkeitä (belimumab, telitacicept, rituksimabi jne.), on seulontaa edeltävässä peseytymisjaksossa oltava vähintään 5 puoliintumisaikaa.
5. Perifeerisen veren B-solut osoittavat positiivisen CD19-ilmentymän virtaussytometrialla havaittuna.

Sairauskohtaiset sisällytyskriteerit

1. Systeeminen lupus erythematosus (SLE)

1. Täyttää vuoden 2019 Euroopan reumatologiliiton (EULAR)/American College of Rheumatology (ACR) luokituskriteerit SLE:lle.
2. Keskivaikea tai vaikea sairauden aktiivisuus seulonnassa, Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2000) -pisteet >6.
3. Riittämätön vaste perinteiseen hoitoon tai sairauden uusiutuminen remissiosta. Perinteinen hoito sisältää glukokortikoideja (täysi- tai pulssiannoksina), kahta tai useampaa immunosupressiivista lääkettä tai biologisia lääkkeitä vähintään 6 kuukauden ajan, mukaan lukien syklofosfamidi, mykofenolaattimofetiili, syklosporiini, takrolimuusi, atsatiopriini, leflunomidi, metotreksaatti, belimumab, telitacicept ja rituksimabi.
4. Positiiviset serologiset autovasta-ainetestit: positiiviset antinukleaariset vasta-aineet (ANA) ja/tai anti-ds-DNA-vasta-aineet ja/tai anti-Sm-vasta-aineet.

2. Systeeminen skleroosi (SSc)

1. Täyttää vuoden 2013 EULAR/ACR luokituskriteerit SSc:lle.

2. Täyttää joko alla olevan kohdan (a) tai (b):

   1. Riittämätön vaste perinteiseen hoitoon tai sairauden uusiutuminen remissiosta. Perinteinen hoito sisältää glukokortikoideja (täysi- tai pulssiannoksina), kahta tai useampaa immunosupressiivista lääkettä tai biologisia lääkkeitä vähintään 6 kuukauden ajan, mukaan lukien syklofosfamidi, mykofenolaattimofetiili, syklosporiini, takrolimuusi, atsatiopriini, leflunomidi, metotreksaatti, belimumab, telitacicept ja rituksimabi.
   2. Sairauden eteneminen: ihon eteneminen modifioidulla Rodnan ihopisteytyksellä (mRSS) ≥10; ja/tai interstitsiaalinen keuhkosairaus, jossa on lasimaista sameutta korkearesoluutioisessa tietokonetomografiassa (HRCT); pakollisen elinvoimakapasiteetin (FVC) lasku ≥10 % tai FVC:n lasku ≥5 % yhdessä hiilimonoksidin diffuusiokapasiteetin (DLCO) laskun ≥15 % kanssa.
3. Positiiviset SSc:hen liittyvät autovasta-aineet. 3. Antifosfolipidi-oireyhtymä (APS)

1) Täyttää vuoden 2006 Sydneyn kriteerit primaariselle antifosfolipidi-oireyhtymälle. 2) Keski- tai korkea antifosfolipidivasta-ainepitoisuudet (lupus-antikoagulantti [LA], anti-β2-glykoproteiini 1 [β2GP1] IgG/IgM tai anti-kardiolipiini [aCL] IgG/IgM); 3) Täyttää joko alla olevan kohdan (a) tai (b):

1. Varfariinin tai vaihtoehtoisten K-vitamiinivastaisten antikoagulanttien standardihoidossa (kohde-international normalized ratio [INR] ylläpidettynä) tai matalan molekyylipainon hepariinin (LMWH) standarditerapeuttisissa annoksissa, ja/tai glukokortikoideissa ja immunosupressiivisissa lääkkeissä/biologisissa lääkkeissä (esim. syklofosfamidi, syklosporiini, takrolimuusi, rituksimabi jne.).
2. Täyttää kaikki neljä katastrofisen APS:n kriteeriä:

i) Kolmen tai useamman elimen, järjestelmän ja/tai kudoksen osallistuminen; ii) Oireiden kehittyminen viikon sisällä; iii) Pienisuonitukoksen histopatologinen vahvistus vähintään yhdessä elimessä tai kudoksessa; iv) Positiiviset antifosfolipidivasta-aineet (aPL).

4. Tulehduksellinen myopatia (IM)

1. Täyttää vuoden 2017 EULAR/ACR luokituskriteerit tulehdukselliselle myopatialle (mukaan lukien dermatomysiitti, polymysiitti, anti-syntetaasi-oireyhtymä ja immuunivälitteinen nekrosoiva myopatia).
2. Positiiviset myosiittikohtaiset autovasta-aineet.
3. Osallistujille, joilla on lihasoireita: Manual Muscle Test-8 (MMT-8) -pisteet <142, ja vähintään kaksi seuraavista viidestä peruspoikkeavuudesta: Lääkärin kokonaisarvio ≥2, Potilaan kokonaisarvio ≥2 tai lihasvälinen sairauden aktiivisuuspistemäärä ≥2; Health Assessment Questionnaire (HAQ) kokonaispistemäärä ≥0,25; lihasentsyymitasot ≥1,5 kertaa yläraja; tai MMT-8 ≥142, mutta aktiivinen interstitsiaalinen keuhkosairaus (lasimaista sameutta HRCT:ssä).

5. Sjögrenin oireyhtymä (SS)

1. Täyttää vuoden 2016 ACR/EULAR luokituskriteerit Sjögrenin oireyhtymälle.
2. EULAR Sjögrenin oireyhtymän sairauden aktiivisuusindeksi (ESSDAI) -pisteet ≥5.
3. Positiiviset anti-SSA/Ro-vasta-aineet.
4. Riittämätön vaste perinteiseen hoitoon tai sairauden uusiutuminen remissiosta. Perinteinen hoito sisältää glukokortikoideja (täysi- tai pulssiannoksina), kahta tai useampaa immunosupressiivista lääkettä tai biologisia lääkkeitä vähintään 6 kuukauden ajan, mukaan lukien syklofosfamidi, mykofenolaattimofetiili, syklosporiini, takrolimuusi, atsatiopriini, leflunomidi, metotreksaatti, belimumab, telitacicept ja rituksimabi.

6. Anti-neutrofiilinen sytoplasmavasta-aine (ANCA) -liittyvä vaskuliitti (AAV)

1. Täyttää vuoden 2022 ACR/EULAR luokituskriteerit ANCA-liittyvälle vaskuliitille (AAV), mukaan lukien mikroskooppinen polyangiitti, granuloomatoosi polyangiitin kanssa ja eosinofiilinen granuloomatoosi polyangiitin kanssa.
2. Positiivinen ANCA-taustalla tai nykyhetkellä.
3. Birminghamin vaskuliitin aktiivisuuspistemäärä (BVAS) ≥15 (kokonaispistemäärä 63).
4. Riittämätön vaste perinteiseen hoitoon tai sairauden uusiutuminen remissiosta. Perinteinen hoito sisältää glukokortikoideja (täysi- tai pulssiannoksina), kahta tai useampaa immunosupressiivista lääkettä tai biologisia lääkkeitä vähintään 6 kuukauden ajan, mukaan lukien syklofosfamidi, mykofenolaattimofetiili, syklosporiini, takrolimuusi, atsatiopriini, leflunomidi, metotreksaatti, belimumab, telitacicept ja rituksimabi.

Poissulkemiskriteerit:

Tutkimuksesta jätetään pois tutkimusosallistujat, jotka täyttävät minkä tahansa seuraavista kriteereistä:

1. Mikä tahansa lääketieteellinen tila, jonka tutkijan mielestä estäisi osallistumisen tutkimukseen, kuten hengenvaarallinen sairaus.

2. Vähentynyt elintoimintareservi, joka ei johdu perussairaudesta:

   a) Neutrofiilien määrä <1×10⁹/l; lymfosyyttien määrä <0,3×10⁹/l; hemoglobiini <70 g/l; verihiutaleiden määrä <50×10⁹/l; b) Alaniamiinitransferaasi (ALT) >3 × yläraja (ULN); aspartaattiamiinitransferaasi (AST) >3 × ULN; kokonaisbilirubiini >2 × ULN; c) Kreatiniinipuhdistus <40 ml/min; arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus (eGFR) <30 ml/min/1,73 m²; tai seerumin kreatiniini >2,5 mg/dl; d) Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) <45 % ekokardiografialla mitattuna; e) Happisaturaatio <92 % huoneilmalla.

3. Alkoholin tai päihteiden väärinkäytön historia viimeisten 24 viikon aikana.
4. Pahanlaatuisen kasvaimen historia muuta kuin B-solulymfooma.
5. Infektioiden esiintyminen, mukaan lukien ihmisen immunikatovirustartunta (HIV), hypogammaglobulinemia, T-solupuutos, kuppa, krooninen hepatiitti B tai C tai vakava akuutti hengitystieoireyhtymä koronavirus 2 (SARS-CoV-2).
6. Tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (TB) -tartunta tai aktiivinen bakteeri-infektio.
7. Myokardiaalisen infarktin, sepelvaltimon pallolaajennuksen tai stentin, epävakaan rintakivun, kliinisesti merkittävän rytmihäiriön tai muun kliinisesti merkittävän sydäntaudin historia 6 kuukauden kuluessa ennen seulontaa.
8. Oireileva syvälaskimotukos tai keuhkoembolia 6 kuukauden kuluessa ennen seulontaa, paitsi antifosfolipidi-oireyhtymän (APS) tapauksissa.
9. Vakavan allergisen reaktion historia mihin tahansa soluhoidon tai muun immunoterapeuttisen aineen osaan.
10. Aiempi elinsiirto, joka vaatii jatkuvaa immunosupressiivista hoitoa.
11. Samanaikainen osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, joka saattaa häiritä sairauden arviointia tai tutkimushoitoa.
12. Aiempi hoito CD19- ja/tai BCMA-kohdistetulla hoidolla tai millä tahansa CAR-T-solutuotteella; paitsi tapauksissa, joissa aiempi hoito katsotaan selvästi epäonnistuneeksi (esim. ei vastetta, lyhyt vastauskesto tai sairauden eteneminen) tutkijan arvioimana, nykyinen sairaustila oikeuttaa tutkimushoidon, eikä ole selvää näyttöä siitä, että aiemman hoidon toksisuus vaarantaisi nykyisen tutkimuksen turvallisuuden.
13. Vakava mielenterveyden häiriö tai merkittävä kognitiivinen heikentymä.
14. Raskaus, imetys tai suunniteltu raskaus.
15. Mikä tahansa muu tila, jonka tutkijan harkinnan mukaan tekee osallistujan soveltumattomaksi tähän kliiniseen tutkimukseen.