Estudio Clínico de la Terapia de Inyección de Células BCT301 para Enfermedades Autoinmunes Refractarias

Criterios de inclusión:

Criterios generales de inclusión

1. Firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado.
2. Participantes de sexo masculino o femenino, con edades comprendidas entre los 18 y los 80 años (inclusive) y un peso corporal ≥40 kg.
3. Las participantes femeninas con capacidad de gestación y los participantes masculinos con parejas femeninas con capacidad de gestación deben utilizar métodos anticonceptivos aprobados médicamente o practicar la abstinencia durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de finalizar el tratamiento. Las participantes femeninas con capacidad de gestación deben tener una prueba negativa de gonadotropina coriónica humana (HCG) sérica dentro de los 7 días previos a la inclusión y no deben estar amamantando.

4. Participantes que reciben actualmente uno o más de los siguientes tratamientos en dosis estables: glucocorticoides, antipalúdicos, inmunosupresores:

   1. Si el participante recibe terapia con glucocorticoides, deben cumplirse las siguientes condiciones: la dosis máxima en la selección y durante el período de selección es de 30 mg/día de prednisona (o equivalente). La dosis debe haber sido estable durante ≥7 días antes de la selección, y los ajustes durante el período de selección no deben exceder los 5 mg/día de prednisona (o equivalente).
   2. Si el participante recibe antipalúdicos y/o inmunosupresores convencionales: el tratamiento debe haberse iniciado ≥12 semanas antes de la selección. La dosis debe haber sido estable durante ≥8 semanas antes de la selección y permanecer estable durante el período de selección.
   3. Si se utilizaron agentes biológicos (belimumab, telitacicept, rituximab, etc.) antes del período de selección, debe completarse un período de lavado de al menos 5 semividas antes de la selección.
5. Las células B de sangre periférica deben mostrar expresión positiva de CD19 según lo detectado por citometría de flujo.

Criterios de inclusión específicos de la enfermedad

1. Lupus eritematoso sistémico (LES)

1. Cumplir los criterios de clasificación de 2019 de la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR)/Colegio Americano de Reumatología (ACR) para el LES.
2. Tener actividad de la enfermedad de moderada a grave en la selección, con una puntuación del Índice de Actividad de la Enfermedad del Lupus Eritematoso Sistémico 2000 (SLEDAI-2000) >6.
3. Tener respuesta inadecuada a la terapia convencional o experimentar recaída de la enfermedad después de la remisión. La terapia convencional incluye glucocorticoides (en dosis completas o pulsátiles), dos o más inmunosupresores, o agentes biológicos durante al menos 6 meses, incluidos ciclofosfamida, micofenolato mofetilo, ciclosporina, tacrolimus, azatioprina, leflunomida, metotrexato, belimumab, telitacicept y rituximab.
4. Tener pruebas serológicas de autoanticuerpos positivas: anticuerpos antinucleares (ANA) positivos y/o anti-ADN de doble cadena (anti-dsDNA) y/o anti-Smith (anti-Sm).

2. Esclerosis sistémica (ES)

1. Cumplir los criterios de clasificación de 2013 de EULAR/ACR para la ES.

2. Cumplir cualquiera de las siguientes opciones (a) o (b):

   1. Respuesta inadecuada a la terapia convencional o recaída de la enfermedad después de la remisión. La terapia convencional incluye glucocorticoides (en dosis completas o pulsátiles), dos o más inmunosupresores, o agentes biológicos durante al menos 6 meses, incluidos ciclofosfamida, micofenolato mofetilo, ciclosporina, tacrolimus, azatioprina, leflunomida, metotrexato, belimumab, telitacicept y rituximab.
   2. Progresión de la enfermedad: progresión cutánea con una puntuación de la Escala de Piel Modificada de Rodnan (mRSS) ≥10; y/o enfermedad pulmonar intersticial evidenciada por opacidades en vidrio deslustrado en tomografía computarizada de alta resolución (TCAR); una disminución en la capacidad vital forzada (CVF) ≥10%, o una disminución en la CVF ≥5% acompañada de una disminución en la capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO) ≥15%.
3. Tener autoanticuerpos positivos relacionados con la ES. 3. Síndrome antifosfolípido (SAF)

1) Cumplir los criterios de Sídney de 2006 para el síndrome antifosfolípido primario. 2) Tener títulos medios a altos de anticuerpos antifosfolípidos (anticoagulante lúpico [LA], anti-β2-glicoproteína 1 [β2GP1] IgG/IgM, o anticardiolipina [aCL] IgG/IgM); 3) Cumplir cualquiera de las siguientes opciones (a) o (b):

1. Recibir tratamiento estándar con warfarina o antagonistas alternativos de la vitamina K (manteniendo la razón normalizada internacional [INR] objetivo), o dosis terapéuticas estándar de heparina de bajo peso molecular (HBPM), y/o glucocorticoides e inmunosupresores/agentes biológicos (por ejemplo, ciclofosfamida, ciclosporina, tacrolimus, rituximab, etc.).
2. Cumplir los cuatro criterios para el SAF catastrófico:

i) Afectación de tres o más órganos, sistemas y/o tejidos; ii) Desarrollo de manifestaciones en una semana; iii) Confirmación histopatológica de oclusión de vasos pequeños en al menos un órgano o tejido; iv) Anticuerpos antifosfolípidos (aPL) positivos.

4. Miopatía inflamatoria (MI)

1. Cumplir los criterios de clasificación de 2017 de EULAR/ACR para miopatía inflamatoria (incluyendo dermatomiositis, polimiositis, síndrome antisintetasa y miopatía necrotizante inmunomediada).
2. Tener autoanticuerpos específicos de miositis positivos.
3. Para participantes con afectación muscular: una puntuación en la Prueba Manual de Músculo-8 (MMT-8) <142, y al menos dos de las siguientes cinco anomalías principales: Evaluación Global del Médico ≥2, Evaluación Global del Paciente ≥2, o puntuación de actividad de la enfermedad extramuscular ≥2; puntuación total del Cuestionario de Evaluación de la Salud (HAQ) ≥0.25; niveles de enzimas musculares ≥1.5 veces el límite superior normal; o MMT-8 ≥142 pero con enfermedad pulmonar intersticial activa (opacidades en vidrio deslustrado en TCAR).

5. Síndrome de Sjögren (SS)

1. Cumplir los criterios de clasificación de 2016 de ACR/EULAR para el síndrome de Sjögren.
2. Tener una puntuación del Índice de Actividad de la Enfermedad del Síndrome de Sjögren de EULAR (ESSDAI) ≥5.
3. Tener anticuerpos anti-SSA/Ro positivos.
4. Tener respuesta inadecuada a la terapia convencional o recaída de la enfermedad después de la remisión. La terapia convencional incluye glucocorticoides (en dosis completas o pulsátiles), dos o más inmunosupresores, o agentes biológicos durante al menos 6 meses, incluidos ciclofosfamida, micofenolato mofetilo, ciclosporina, tacrolimus, azatioprina, leflunomida, metotrexato, belimumab, telitacicept y rituximab.

6. Vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) (VAA)

1. Cumplir los criterios de clasificación de 2022 de ACR/EULAR para vasculitis asociada a ANCA (VAA), incluyendo poliangeítis microscópica, granulomatosis con poliangeítis y granulomatosis eosinofílica con poliangeítis.
2. Tener antecedentes o ANCA positivo actualmente.
3. Tener una puntuación de la Escala de Actividad de la Vasculitis de Birmingham (BVAS) ≥15 (puntuación total 63).
4. Tener respuesta inadecuada a la terapia convencional o recaída de la enfermedad después de la remisión. La terapia convencional incluye glucocorticoides (en dosis completas o pulsátiles), dos o más inmunosupresores, o agentes biológicos durante al menos 6 meses, incluidos ciclofosfamida, micofenolato mofetilo, ciclosporina, tacrolimus, azatioprina, leflunomida, metotrexato, belimumab, telitacicept y rituximab.

Criterios de exclusión:

Los participantes del estudio que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos del estudio:

1. Cualquier condición médica que, en opinión del investigador, contraindique la participación en el estudio, como una enfermedad potencialmente mortal.

2. Reserva disminuida de la función orgánica no atribuible a la enfermedad primaria:

   a) Recuento de neutrófilos <1×10⁹/L; recuento de linfocitos <0.3×10⁹/L; hemoglobina <70 g/L; recuento de plaquetas <50×10⁹/L; b) Alanina aminotransferasa (ALT) >3 × límite superior normal (LSN); aspartato aminotransferasa (AST) >3 × LSN; bilirrubina total >2 × LSN; c) Aclaramiento de creatinina <40 mL/min; tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <30 mL/min/1.73 m²; o creatinina sérica >2.5 mg/dL; d) Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <45% medida por ecocardiografía; e) Saturación de oxígeno <92% en aire ambiente.

3. Antecedentes de abuso de alcohol o sustancias en las últimas 24 semanas.
4. Antecedentes de malignidad distinta del linfoma de células B.
5. Presencia de infecciones incluyendo virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hipogammaglobulinemia, deficiencia de células T, sífilis, hepatitis B o C crónica, o síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2).
6. Infección activa conocida de tuberculosis (TB) o infección bacteriana activa.
7. Antecedentes de infarto de miocardio, angioplastia coronaria o colocación de stent, angina inestable, arritmia clínicamente significativa, u otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa dentro de los 6 meses previos a la selección.
8. Trombosis venosa profunda sintomática o embolia pulmonar dentro de los 6 meses previos a la selección, excepto en casos de síndrome antifosfolípido (SAF).
9. Antecedentes de reacción alérgica grave a cualquier componente de la terapia celular u otros agentes inmunoterapéuticos.
10. Trasplante de órgano previo que requiera terapia inmunosupresora continua.
11. Participación concurrente en otro ensayo clínico que pueda interferir con la evaluación de la enfermedad o el tratamiento del estudio.
12. Tratamiento previo con terapia dirigida a CD19 y/o BCMA o cualquier producto de células CAR-T; excepto en casos donde la terapia previa se considere que ha fracasado claramente (por ejemplo, sin respuesta, duración corta de la respuesta, o progresión de la enfermedad) según la evaluación del investigador, el estado actual de la enfermedad justifica el tratamiento del estudio, y no hay evidencia clara de que la toxicidad de la terapia previa comprometa la seguridad del estudio actual.
13. Trastorno psiquiátrico grave o deterioro cognitivo significativo.
14. Embarazo, lactancia o planificación del embarazo.
15. Cualquier otra condición que, en el juicio del investigador, haga que el participante no sea adecuado para la inclusión en este ensayo clínico.