Studio clinico della terapia con iniezione di cellule BCT301 per malattie autoimmuni refrattarie

Criteri di inclusione:

Criteri generali di inclusione

1. Firmare volontariamente il modulo di consenso informato.
2. Uomini o donne, di età compresa tra 18 e 80 anni (inclusi), con un peso corporeo ≥40 kg.
3. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile e i partecipanti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi approvati dal punto di vista medico o praticare l'astinenza durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere un test sierico dell'ormone corionico gonadotropo umano (HCG) negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento e non devono allattare al seno.

4. Partecipanti che attualmente ricevono uno o più dei seguenti trattamenti a dosi stabili: glucocorticoidi, antimalarici, immunosoppressori:

   1. Se il partecipante è in terapia con glucocorticoidi, devono essere soddisfatte le seguenti condizioni: la dose massima allo screening e durante il periodo di screening è di 30 mg/giorno di prednisone (o equivalente). La dose deve essere stata stabile per ≥7 giorni prima dello screening e gli aggiustamenti durante il periodo di screening non devono superare i 5 mg/giorno di prednisone (o equivalente);
   2. Se il partecipante sta assumendo antimalarici e/o immunosoppressori convenzionali: il trattamento deve essere stato iniziato ≥12 settimane prima dello screening. La dose deve essere stata stabile per ≥8 settimane prima dello screening e rimanere stabile durante il periodo di screening;
   3. Se agenti biologici (belimumab, telitacicept, rituximab, ecc.) sono stati utilizzati prima del periodo di screening, deve essere completato un periodo di washout di almeno 5 emivite prima dello screening.
5. I linfociti B del sangue periferico devono mostrare espressione positiva di CD19 rilevata mediante citometria a flusso.

Criteri di inclusione specifici per la malattia

1. Lupus eritematoso sistemico (LES)

1. Soddisfare i criteri di classificazione 2019 della European League Against Rheumatism (EULAR)/American College of Rheumatology (ACR) per il LES.
2. Avere un'attività di malattia da moderata a grave allo screening, con un punteggio Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2000) >6.
3. Avere una risposta inadeguata alla terapia convenzionale o sperimentare una ricaduta della malattia dopo la remissione. La terapia convenzionale include glucocorticoidi (a dosi piene o in bolo), due o più immunosoppressori, o agenti biologici per almeno 6 mesi, tra cui ciclofosfamide, micofenolato mofetile, ciclosporina, tacrolimus, azatioprina, leflunomide, metotrexato, belimumab, telitacicept e rituximab.
4. Avere test sierologici per autoanticorpi positivi: anticorpi antinucleo (ANA) positivi e/o anticorpi anti-ds-DNA e/o anticorpi anti-Sm.

2. Sclerosi sistemica (SSc)

1. Soddisfare i criteri di classificazione 2013 EULAR/ACR per la SSc.

2. Soddisfare uno dei seguenti (a) o (b):

   1. Risposta inadeguata alla terapia convenzionale o ricaduta della malattia dopo la remissione. La terapia convenzionale include glucocorticoidi (a dosi piene o in bolo), due o più immunosoppressori, o agenti biologici per almeno 6 mesi, tra cui ciclofosfamide, micofenolato mofetile, ciclosporina, tacrolimus, azatioprina, leflunomide, metotrexato, belimumab, telitacicept e rituximab.
   2. Progressione della malattia: progressione cutanea con un punteggio modificato di Rodnan per la pelle (mRSS) ≥10; e/o malattia polmonare interstiziale evidenziata da opacità a vetro smerigliato alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT); un declino della capacità vitale forzata (FVC) ≥10%, o un declino della FVC ≥5% accompagnato da un declino della capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) ≥15%.
3. Avere autoanticorpi correlati alla SSc positivi. 3. Sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS)

1) Soddisfare i criteri di Sydney del 2006 per la sindrome da anticorpi antifosfolipidi primaria. 2) Avere titoli medi o alti di anticorpi antifosfolipidi (anticoagulante lupico [LA], anti-β2-glicoproteina 1 [β2GP1] IgG/IgM, o anti-cardiolipina [aCL] IgG/IgM); 3) Soddisfare uno dei seguenti (a) o (b):

1. Ricevere un trattamento standard con warfarin o antagonisti alternativi della vitamina K (mantenendo l'International Normalized Ratio [INR] target), o dosi terapeutiche standard di eparina a basso peso molecolare (LMWH), e/o glucocorticoidi e immunosoppressori/biologici (ad esempio, ciclofosfamide, ciclosporina, tacrolimus, rituximab, ecc.).
2. Soddisfare tutti e quattro i criteri per l'APS catastrofica:

i) Coinvolgimento di tre o più organi, sistemi e/o tessuti; ii) Sviluppo di manifestazioni entro una settimana; iii) Conferma istopatologica di occlusione dei piccoli vasi in almeno un organo o tessuto; iv) Anticorpi antifosfolipidi (aPL) positivi.

4. Miopatia infiammatoria (IM)

1. Soddisfare i criteri di classificazione 2017 EULAR/ACR per la miopatia infiammatoria (inclusa dermatomiosite, polimiosite, sindrome anti-sintetasi e miopatia necrotizzante immuno-mediata).
2. Avere autoanticorpi specifici per la miosite positivi.
3. Per i partecipanti con coinvolgimento muscolare: un punteggio Manual Muscle Test-8 (MMT-8) <142, e almeno due delle seguenti cinque anomalie principali: Valutazione globale del medico ≥2, Valutazione globale del paziente ≥2, o punteggio di attività della malattia extramuscolare ≥2; punteggio totale del questionario di valutazione della salute (HAQ) ≥0,25; livelli degli enzimi muscolari ≥1,5 volte il limite superiore del normale; o MMT-8 ≥142 ma con malattia polmonare interstiziale attiva (opacità a vetro smerigliato all'HRCT).

5. Sindrome di Sjögren (SS)

1. Soddisfare i criteri di classificazione 2016 ACR/EULAR per la sindrome di Sjögren.
2. Avere un punteggio EULAR Sjögren's Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI) ≥5.
3. Avere anticorpi anti-SSA/Ro positivi.
4. Avere una risposta inadeguata alla terapia convenzionale o ricaduta della malattia dopo la remissione. La terapia convenzionale include glucocorticoidi (a dosi piene o in bolo), due o più immunosoppressori, o agenti biologici per almeno 6 mesi, tra cui ciclofosfamide, micofenolato mofetile, ciclosporina, tacrolimus, azatioprina, leflunomide, metotrexato, belimumab, telitacicept e rituximab.

6. Vasculite associata ad anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA) (AAV)

1. Soddisfare i criteri di classificazione 2022 ACR/EULAR per la vasculite associata ad ANCA (AAV), inclusa poliangeite microscopica, granulomatosi con poliangeite e granulomatosi eosinofila con poliangeite.
2. Avere una storia di ANCA positiva o attualmente positiva.
3. Avere un Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥15 (punteggio totale 63).
4. Avere una risposta inadeguata alla terapia convenzionale o ricaduta della malattia dopo la remissione. La terapia convenzionale include glucocorticoidi (a dosi piene o in bolo), due o più immunosoppressori, o agenti biologici per almeno 6 mesi, tra cui ciclofosfamide, micofenolato mofetile, ciclosporina, tacrolimus, azatioprina, leflunomide, metotrexato, belimumab, telitacicept e rituximab.

Criteri di esclusione:

I partecipanti allo studio che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri saranno esclusi dallo studio:

1. Qualsiasi condizione medica che, a giudizio dello sperimentatore, controindichi la partecipazione allo studio, come una malattia pericolosa per la vita.

2. Riserva funzionale degli organi ridotta non attribuibile alla malattia primaria:

   a) Conta dei neutrofili <1×10⁹/L; conta dei linfociti <0,3×10⁹/L; emoglobina <70 g/L; conta delle piastrine <50×10⁹/L; b) Alanina aminotransferasi (ALT) >3 × limite superiore del normale (ULN); aspartato aminotransferasi (AST) >3 × ULN; bilirubina totale >2 × ULN; c) Clearance della creatinina <40 mL/min; tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) <30 mL/min/1,73 m²; o creatinina sierica >2,5 mg/dL; d) Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <45% misurata mediante ecocardiografia; e) Saturazione di ossigeno <92% in aria ambiente.

3. Storia di abuso di alcol o sostanze nelle ultime 24 settimane.
4. Storia di neoplasia maligna diversa dal linfoma a cellule B.
5. Presenza di infezioni tra cui virus dell'immunodeficienza umana (HIV), ipogammaglobulinemia, deficienza dei linfociti T, sifilide, epatite B o C cronica, o sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2).
6. Infezione da tubercolosi (TB) attiva nota o infezione batterica attiva.
7. Storia di infarto miocardico, angioplastica coronarica o stent, angina instabile, aritmia clinicamente significativa o altra malattia cardiaca clinicamente significativa entro 6 mesi prima dello screening.
8. Trombosi venosa profonda sintomatica o embolia polmonare entro 6 mesi prima dello screening, tranne nei casi di sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS).
9. Storia di reazione allergica grave a qualsiasi componente della terapia cellulare o di altri agenti immunoterapici.
10. Trapianto d'organo precedente che richiede una terapia immunosoppressiva in corso.
11. Partecipazione simultanea a un altro studio clinico che potrebbe interferire con la valutazione della malattia o il trattamento dello studio.
12. Trattamento precedente con terapia mirata a CD19 e/o BCMA o qualsiasi prodotto di cellule CAR-T; tranne nei casi in cui la terapia precedente sia considerata chiaramente fallita (ad esempio, nessuna risposta, breve durata della risposta o progressione della malattia) come valutato dallo sperimentatore, lo stato attuale della malattia giustifichi il trattamento dello studio e non vi siano prove chiare che la tossicità della terapia precedente possa compromettere la sicurezza dello studio attuale.
13. Disturbo psichiatrico grave o significativo deterioramento cognitivo.
14. Gravidanza, allattamento o gravidanza pianificata.
15. Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, renda il partecipante inadatto all'arruolamento in questo studio clinico.