Klinische Studie zur BCT301-Zellinjektionstherapie bei refraktären Autoimmunerkrankungen

Einschlusskriterien:

Allgemeine Einschlusskriterien

1. Freiwillige Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
2. Männlich oder weiblich, im Alter von 18–80 Jahren (einschließlich), mit einem Körpergewicht ≥40 kg.
3. Weibliche Teilnehmerinnen mit Kinderwunsch und männliche Teilnehmer mit Partnerinnen mit Kinderwunsch müssen während der Behandlungsdauer und mindestens 6 Monate nach Behandlungsende medizinisch anerkannte Verhütungsmethoden anwenden oder Enthaltsamkeit praktizieren. Weibliche Teilnehmerinnen mit Kinderwunsch müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme einen negativen Serum-Human-Choriongonadotropin(HCG)-Test aufweisen und dürfen nicht stillen.

4. Teilnehmer, die derzeit eine oder mehrere der folgenden Behandlungen in stabilen Dosen erhalten: Glukokortikoide, Antimalariamittel, Immunsuppressiva:

   1. Wenn der Teilnehmer eine Glukokortikoidtherapie erhält, müssen folgende Bedingungen erfüllt sein: Die maximale Dosis bei Screening und während der Screening-Periode beträgt 30 mg/Tag Prednison (oder Äquivalent). Die Dosis muss ≥7 Tage vor dem Screening stabil gewesen sein, und Anpassungen während der Screening-Periode dürfen 5 mg/Tag Prednison (oder Äquivalent) nicht überschreiten;
   2. Wenn der Teilnehmer Antimalariamittel und/oder konventionelle Immunsuppressiva erhält: Die Behandlung muss ≥12 Wochen vor dem Screening begonnen worden sein. Die Dosis muss ≥8 Wochen vor dem Screening stabil gewesen sein und während der Screening-Periode stabil bleiben;
   3. Wenn biologische Wirkstoffe (Belimumab, Telitacicept, Rituximab usw.) vor der Screening-Periode verwendet wurden, muss vor dem Screening eine Auswaschperiode von mindestens 5 Halbwertszeiten abgeschlossen sein.
5. Periphere B-Zellen müssen eine positive CD19-Expression zeigen, wie durch Durchflusszytometrie nachgewiesen.

Krankheitsspezifische Einschlusskriterien

1. Systemischer Lupus erythematodes (SLE)

1. Erfüllen der 2019 EULAR/ACR-Klassifikationskriterien für SLE.
2. Mäßige bis schwere Krankheitsaktivität beim Screening mit einem Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2000)-Score >6.
3. Unzureichendes Ansprechen auf konventionelle Therapie oder Krankheitsrückfall nach Remission. Konventionelle Therapie umfasst Glukokortikoide (in voller oder Pulver-Dosis), zwei oder mehr Immunsuppressiva oder biologische Wirkstoffe für mindestens 6 Monate, einschließlich Cyclophosphamid, Mycophenolat-Mofetil, Cyclosporin, Tacrolimus, Azathioprin, Leflunomid, Methotrexat, Belimumab, Telitacicept und Rituximab.
4. Positive serologische Autoantikörpertests: positive antinukleäre Antikörper (ANAs) und/oder anti-dsDNA-Antikörper und/oder anti-Sm-Antikörper.

2. Systemische Sklerose (SSc)

1. Erfüllen der 2013 EULAR/ACR-Klassifikationskriterien für SSc.

2. Erfüllen entweder (a) oder (b) unten:

   1. Unzureichendes Ansprechen auf konventionelle Therapie oder Krankheitsrückfall nach Remission. Konventionelle Therapie umfasst Glukokortikoide (in voller oder Pulver-Dosis), zwei oder mehr Immunsuppressiva oder biologische Wirkstoffe für mindestens 6 Monate, einschließlich Cyclophosphamid, Mycophenolat-Mofetil, Cyclosporin, Tacrolimus, Azathioprin, Leflunomid, Methotrexat, Belimumab, Telitacicept und Rituximab.
   2. Krankheitsprogression: Hautprogression mit einem modifizierten Rodnan Skin Score (mRSS) ≥10; und/oder interstitielle Lungenerkrankung nachgewiesen durch Milchglastrübungen in der hochauflösenden Computertomographie (HRCT); Abfall der forcierten Vitalkapazität (FVC) ≥10% oder Abfall der FVC ≥5% begleitet von einem Abfall der Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität (DLCO) ≥15%.
3. Positive SSc-assoziierte Autoantikörper. 3. Antiphospholipid-Syndrom (APS)

1) Erfüllen der 2006 Sydney-Kriterien für primäres Antiphospholipid-Syndrom. 2) Mittlere bis hohe Titer von Antiphospholipid-Antikörpern (Lupus-Antikoagulans [LA], anti-β2-Glykoprotein 1 [β2GP1] IgG/IgM oder anti-Kardiolipin [aCL] IgG/IgM); 3) Erfüllen entweder (a) oder (b) unten:

1. Erhalt einer Standardbehandlung mit Warfarin oder alternativen Vitamin-K-Antagonisten (Ziel-INR beibehaltend) oder Standardtherapiedosen von niedermolekularem Heparin (LMWH) und/oder Glukokortikoiden und Immunsuppressiva/biologischen Wirkstoffen (z.B. Cyclophosphamid, Cyclosporin, Tacrolimus, Rituximab usw.).
2. Erfüllen aller vier Kriterien für katastrophales APS:

i) Beteiligung von drei oder mehr Organen, Systemen und/oder Geweben; ii) Entwicklung der Manifestationen innerhalb einer Woche; iii) Histopathologische Bestätigung von kleinen Gefäßverschlüssen in mindestens einem Organ oder Gewebe; iv) Positive Antiphospholipid-Antikörper (aPL).

4. Entzündliche Myopathie (IM)

1. Erfüllen der 2017 EULAR/ACR-Klassifikationskriterien für entzündliche Myopathie (einschließlich Dermatomyositis, Polymyositis, Anti-Synthetase-Syndrom und immunvermittelte nekrotisierende Myopathie).
2. Positive myositisspezifische Autoantikörper.
3. Für Teilnehmer mit Muskelbeteiligung: Ein Manual Muscle Test-8 (MMT-8)-Score <142 und mindestens zwei der folgenden fünf Kernanomalien: Physician Global Assessment ≥2, Patient Global Assessment ≥2 oder extramuskulärer Krankheitsaktivitätsscore ≥2; Health Assessment Questionnaire (HAQ)-Gesamtscore ≥0,25; Muskelenzymspiegel ≥1,5-fache der oberen Normgrenze; oder MMT-8 ≥142 aber mit aktiver interstitieller Lungenerkrankung (Milchglastrübungen in HRCT).

5. Sjögren-Syndrom (SS)

1. Erfüllen der 2016 ACR/EULAR-Klassifikationskriterien für Sjögren-Syndrom.
2. EULAR Sjögren's Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI)-Score ≥5.
3. Positive anti-SSA/Ro-Antikörper.
4. Unzureichendes Ansprechen auf konventionelle Therapie oder Krankheitsrückfall nach Remission. Konventionelle Therapie umfasst Glukokortikoide (in voller oder Pulver-Dosis), zwei oder mehr Immunsuppressiva oder biologische Wirkstoffe für mindestens 6 Monate, einschließlich Cyclophosphamid, Mycophenolat-Mofetil, Cyclosporin, Tacrolimus, Azathioprin, Leflunomid, Methotrexat, Belimumab, Telitacicept und Rituximab.

6. Anti-Neutrophilen-Cytoplasma-Antikörper (ANCA)-assoziierte Vaskulitis (AAV)

1. Erfüllen der 2022 ACR/EULAR-Klassifikationskriterien für ANCA-assoziierte Vaskulitis (AAV), einschließlich mikroskopischer Polyangiitis, Granulomatose mit Polyangiitis und eosinophiler Granulomatose mit Polyangiitis.
2. Anamnese oder aktuell positive ANCA.
3. Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥15 (Gesamtscore 63).
4. Unzureichendes Ansprechen auf konventionelle Therapie oder Krankheitsrückfall nach Remission. Konventionelle Therapie umfasst Glukokortikoide (in voller oder Pulver-Dosis), zwei oder mehr Immunsuppressiva oder biologische Wirkstoffe für mindestens 6 Monate, einschließlich Cyclophosphamid, Mycophenolat-Mofetil, Cyclosporin, Tacrolimus, Azathioprin, Leflunomid, Methotrexat, Belimumab, Telitacicept und Rituximab.

Ausschlusskriterien:

Studienteilnehmer, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studie ausgeschlossen:

1. Jeglicher medizinischer Zustand, der nach Ansicht des Prüfers eine Teilnahme an der Studie kontraindiziert, wie eine lebensbedrohliche Erkrankung.

2. Verminderte Organfunktionsreserve, die nicht auf die Primärerkrankung zurückzuführen ist:

   a) Neutrophilenzahl <1×10⁹/L; Lymphozytenzahl <0,3×10⁹/L; Hämoglobin <70 g/L; Thrombozytenzahl <50×10⁹/L; b) Alanin-Aminotransferase (ALT) >3× obere Normgrenze (ULN); Aspartat-Aminotransferase (AST) >3× ULN; Gesamtbilirubin >2× ULN; c) Kreatinin-Clearance <40 mL/min; geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) <30 mL/min/1,73 m²; oder Serumkreatinin >2,5 mg/dL; d) Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <45% gemessen durch Echokardiographie; e) Sauerstoffsättigung <92% bei Raumluft.

3. Anamnese von Alkohol- oder Substanzmissbrauch innerhalb der letzten 24 Wochen.
4. Anamnese von Malignomen außer B-Zell-Lymphom.
5. Vorhandensein von Infektionen einschließlich Humanes Immundefizienz-Virus (HIV), Hypogammaglobulinämie, T-Zell-Defizienz, Syphilis, chronischer Hepatitis B oder C oder Schweres Akutes Atemwegssyndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2).
6. Bekannte aktive Tuberkulose (TB)-Infektion oder aktive bakterielle Infektion.
7. Anamnese von Myokardinfarkt, Koronarangioplastie oder Stenting, instabiler Angina pectoris, klinisch signifikanter Arrhythmie oder anderer klinisch signifikanter Herzerkrankung innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
8. Symptomatische tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening, außer bei Antiphospholipid-Syndrom (APS).
9. Anamnese schwerer allergischer Reaktion auf irgendeine Komponente der Zelltherapie oder anderer immuntherapeutischer Wirkstoffe.
10. Frühere Organtransplantation, die laufende immunsuppressive Therapie erfordert.
11. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, die die Krankheitsbeurteilung oder Studiobehandlung beeinträchtigen könnte.
12. Frühere Behandlung mit CD19- und/oder BCMA-gerichteter Therapie oder irgendeinem CAR-T-Zellprodukt; außer in Fällen, in denen frühere Therapie nach Einschätzung des Prüfers eindeutig versagt hat (z.B. kein Ansprechen, kurze Ansprechdauer oder Krankheitsprogression), der aktuelle Krankheitszustand die Studiobehandlung rechtfertigt und keine klaren Hinweise darauf bestehen, dass Toxizität der früheren Therapie die Sicherheit der aktuellen Studie beeinträchtigen würde.
13. Schwere psychiatrische Störung oder signifikante kognitive Beeinträchtigung.
14. Schwangerschaft, Stillzeit oder geplante Schwangerschaft.
15. Jeglicher andere Zustand, der nach Urteil des Prüfers den Teilnehmer für die Teilnahme an dieser klinischen Studie ungeeignet machen würde.