Estudo Clínico da Terapia com Injeção de Células BCT301 para Doenças Autoimunes Refratárias

Critérios de Inclusão:

Critérios Gerais de Inclusão

1. Assinar voluntariamente o formulário de consentimento informado.
2. Sexo masculino ou feminino, com idade entre 18-80 anos (inclusive), com peso corporal ≥40 kg.
3. As participantes do sexo feminino com potencial de engravidar e os participantes do sexo masculino com parceiras com potencial de engravidar devem usar métodos contracetivos medicamente aprovados ou praticar abstinência durante o período de tratamento e durante pelo menos 6 meses após o fim do tratamento. As participantes do sexo feminino com potencial de engravidar devem ter um teste negativo de gonadotrofina coriónica humana (HCG) sérica nos 7 dias anteriores à inscrição e não devem estar a amamentar.

4. Participantes que estejam atualmente a receber um ou mais dos seguintes tratamentos em doses estáveis: glucocorticoides, antimaláricos, imunossupressores:

   1. Se o participante estiver a receber terapia com glucocorticoides, devem ser cumpridas as seguintes condições: a dose máxima no rastreio e durante o período de rastreio é de 30 mg/dia de prednisona (ou equivalente). A dose deve ter sido estável por ≥7 dias antes do rastreio, e os ajustes durante o período de rastreio não devem exceder 5 mg/dia de prednisona (ou equivalente);
   2. Se o participante estiver a receber antimaláricos e/ou imunossupressores convencionais: o tratamento deve ter sido iniciado ≥12 semanas antes do rastreio. A dose deve ter sido estável por ≥8 semanas antes do rastreio e permanecer estável durante o período de rastreio;
   3. Se foram utilizados agentes biológicos (belimumabe, telitacicepte, rituximabe, etc.) antes do período de rastreio, deve ser completado um período de washout de pelo menos 5 meias-vidas antes do rastreio.
5. As células B do sangue periférico devem mostrar expressão positiva de CD19 conforme detetado por citometria de fluxo.

Critérios de Inclusão Específicos da Doença

1. Lúpus Eritematoso Sistémico (LES)

1. Preencher os critérios de classificação de 2019 da Liga Europeia Contra o Reumatismo (EULAR)/Colégio Americano de Reumatologia (ACR) para LES.
2. Apresentar atividade da doença moderada a grave no rastreio, com um Índice de Atividade da Doença do Lúpus Eritematoso Sistémico 2000 (SLEDAI-2000) >6.
3. Apresentar resposta inadequada à terapia convencional ou sofrer recidiva da doença após remissão. A terapia convencional inclui glucocorticoides (em doses completas ou em pulso), dois ou mais imunossupressores, ou agentes biológicos durante pelo menos 6 meses, incluindo ciclofosfamida, micofenolato de mofetilo, ciclosporina, tacrolimus, azatioprina, leflunomida, metotrexato, belimumabe, telitacicepte e rituximabe.
4. Apresentar testes serológicos de autoanticorpos positivos: anticorpos antinucleares (ANAs) positivos e/ou anticorpos anti-ds-DNA e/ou anticorpos anti-Sm.

2. Esclerose Sistémica (ES)

1. Preencher os critérios de classificação de 2013 da EULAR/ACR para ES.

2. Preencher (a) ou (b) abaixo:

   1. Resposta inadequada à terapia convencional ou recidiva da doença após remissão. A terapia convencional inclui glucocorticoides (em doses completas ou em pulso), dois ou mais imunossupressores, ou agentes biológicos durante pelo menos 6 meses, incluindo ciclofosfamida, micofenolato de mofetilo, ciclosporina, tacrolimus, azatioprina, leflunomida, metotrexato, belimumabe, telitacicepte e rituximabe.
   2. Progressão da doença: progressão cutânea com um Escore Cutâneo de Rodnan Modificado (mRSS) ≥10; e/ou doença pulmonar intersticial evidenciada por opacidades em vidro fosco na tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR); um declínio na capacidade vital forçada (CVF) ≥10%, ou um declínio na CVF ≥5% acompanhado por um declínio na capacidade de difusão do monóxido de carbono (DLCO) ≥15%.
3. Apresentar autoanticorpos relacionados com ES positivos. 3. Síndrome Antifosfolipídico (SAF)

1) Preencher os critérios de Sydney de 2006 para síndrome antifosfolipídico primário. 2) Apresentar títulos médios a altos de anticorpos antifosfolipídicos (anticoagulante lúpico [AL], anti-β2-glicoproteína 1 [β2GP1] IgG/IgM, ou anticardiolipina [aCL] IgG/IgM); 3) Preencher (a) ou (b) abaixo:

1. Receber tratamento padrão com varfarina ou antagonistas alternativos da vitamina K (mantendo a razão normalizada internacional [RNI] alvo), ou doses terapêuticas padrão de heparina de baixo peso molecular (HBPM), e/ou glucocorticoides e imunossupressores/agentes biológicos (por exemplo, ciclofosfamida, ciclosporina, tacrolimus, rituximabe, etc.).
2. Preencher todos os quatro critérios para SAF catastrófico:

i) Envolvimento de três ou mais órgãos, sistemas e/ou tecidos; ii) Desenvolvimento de manifestações dentro de uma semana; iii) Confirmação histopatológica de oclusão de pequenos vasos em pelo menos um órgão ou tecido; iv) Anticorpos antifosfolipídicos (aPL) positivos.

4. Miopatia Inflamatória (MI)

1. Preencher os critérios de classificação de 2017 da EULAR/ACR para miopatia inflamatória (incluindo dermatomiosite, polimiosite, síndrome anti-sintetase e miopatia necrosante imunomediada).
2. Apresentar autoanticorpos específicos da miosite positivos.
3. Para participantes com envolvimento muscular: um Escore do Teste Manual de Músculos-8 (MMT-8) <142, e pelo menos duas das seguintes cinco anormalidades principais: Avaliação Global do Médico ≥2, Avaliação Global do Paciente ≥2, ou escore de atividade da doença extramuscular ≥2; Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ) escore total ≥0,25; níveis de enzimas musculares ≥1,5 vezes o limite superior do normal; ou MMT-8 ≥142 mas com doença pulmonar intersticial ativa (opacidades em vidro fosco na TCAR).

5. Síndrome de Sjögren (SS)

1. Preencher os critérios de classificação de 2016 da ACR/EULAR para síndrome de Sjögren.
2. Apresentar um Índice de Atividade da Doença de Sjögren da EULAR (ESSDAI) ≥5.
3. Apresentar anticorpos anti-SSA/Ro positivos.
4. Apresentar resposta inadequada à terapia convencional ou recidiva da doença após remissão. A terapia convencional inclui glucocorticoides (em doses completas ou em pulso), dois ou mais imunossupressores, ou agentes biológicos durante pelo menos 6 meses, incluindo ciclofosfamida, micofenolato de mofetilo, ciclosporina, tacrolimus, azatioprina, leflunomida, metotrexato, belimumabe, telitacicepte e rituximabe.

6. Vasculite Associada a Anticorpo Anticitoplasma de Neutrófilos (VAA-ANCA)

1. Preencher os critérios de classificação de 2022 da ACR/EULAR para vasculite associada a ANCA (VAA), incluindo poliangiite microscópica, granulomatose com poliangiite e granulomatose eosinofílica com poliangiite.
2. Ter histórico de ou apresentar ANCA positivo atualmente.
3. Apresentar um Escore de Atividade da Vasculite de Birmingham (BVAS) ≥15 (escore total 63).
4. Apresentar resposta inadequada à terapia convencional ou recidiva da doença após remissão. A terapia convencional inclui glucocorticoides (em doses completas ou em pulso), dois ou mais imunossupressores, ou agentes biológicos durante pelo menos 6 meses, incluindo ciclofosfamida, micofenolato de mofetilo, ciclosporina, tacrolimus, azatioprina, leflunomida, metotrexato, belimumabe, telitacicepte e rituximabe.

Critérios de Exclusão:

Os participantes do estudo que preencherem qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos do estudo:

1. Qualquer condição médica que, na opinião do investigador, contraindicaria a participação no estudo, como uma doença com risco de vida.

2. Reserva de função orgânica diminuída não atribuível à doença primária:

   a) Contagem de neutrófilos <1×10⁹/L; contagem de linfócitos <0,3×10⁹/L; hemoglobina <70 g/L; contagem de plaquetas <50×10⁹/L; b) Alanina aminotransferase (ALT) >3 × limite superior do normal (LSN); aspartato aminotransferase (AST) >3 × LSN; bilirrubina total >2 × LSN; c) Clearance de creatinina <40 mL/min; taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) <30 mL/min/1,73 m²; ou creatinina sérica >2,5 mg/dL; d) Fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) <45% medida por ecocardiografia; e) Saturação de oxigénio <92% em ar ambiente.

3. Histórico de abuso de álcool ou substâncias nas últimas 24 semanas.
4. Histórico de malignidade além do linfoma de células B.
5. Presença de infeções incluindo vírus da imunodeficiência humana (VIH), hipogamaglobulinemia, deficiência de células T, sífilis, hepatite B ou C crónica, ou síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2).
6. Infeção por tuberculose (TB) ativa conhecida ou infeção bacteriana ativa.
7. Histórico de enfarte do miocárdio, angioplastia coronária ou colocação de stent, angina instável, arritmia clinicamente significativa, ou outra doença cardíaca clinicamente significativa nos 6 meses anteriores ao rastreio.
8. Trombose venosa profunda sintomática ou embolia pulmonar nos 6 meses anteriores ao rastreio, exceto em casos de síndrome antifosfolipídico (SAF).
9. Histórico de reação alérgica grave a qualquer componente da terapia celular ou outros agentes imunoterapêuticos.
10. Transplante de órgão prévio que requeira terapia imunossupressora contínua.
11. Participação simultânea em outro ensaio clínico que possa interferir com a avaliação da doença ou o tratamento do estudo.
12. Tratamento prévio com terapia direcionada a CD19 e/ou BCMA ou qualquer produto de células CAR-T; exceto em casos em que a terapia prévia seja considerada claramente falhada (por exemplo, sem resposta, duração curta da resposta, ou progressão da doença) conforme avaliado pelo investigador, o estado atual da doença justifique o tratamento do estudo, e não haja evidência clara de que a toxicidade da terapia prévia comprometa a segurança do estudo atual.
13. Transtorno psiquiátrico grave ou comprometimento cognitivo significativo.
14. Gravidez, lactação ou gravidez planeada.
15. Qualquer outra condição que, no julgamento do investigador, tornaria o participante inadequado para inscrição neste ensaio clínico.