Klinische studie van BCT301-celinjectietherapie voor refractaire auto-immuunziekten

Inclusiecriteria:

Algemene inclusiecriteria

1. Vrijwillig het geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekenen.
2. Mannelijk of vrouwelijk, leeftijd 18-80 jaar (inclusief), met een lichaamsgewicht ≥40 kg.
3. Vrouwelijke deelnemers met vruchtbaarheidspotentieel en mannelijke deelnemers met vrouwelijke partners met vruchtbaarheidspotentieel moeten tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na het einde van de behandeling medisch goedgekeurde anticonceptiemethoden gebruiken of zich van seksuele activiteit onthouden. Vrouwelijke deelnemers met vruchtbaarheidspotentieel moeten binnen 7 dagen voor inschrijving een negatieve test voor humaan choriongonadotrofine (HCG) in serum hebben en mogen niet borstvoeding geven.

4. Deelnemers die momenteel een of meer van de volgende behandelingen in stabiele doseringen ontvangen: glucocorticosteroïden, antimalariamiddelen, immunosuppressiva:

   1. Als de deelnemer glucocorticosteroïdtherapie krijgt, moeten de volgende voorwaarden worden vervuld: de maximale dosis bij screening en tijdens de screeningsperiode is 30 mg/dag prednison (of equivalent). De dosis moet ≥7 dagen voor screening stabiel zijn geweest, en aanpassingen tijdens de screeningsperiode mogen niet meer dan 5 mg/dag prednison (of equivalent) bedragen;
   2. Als de deelnemer antimalariamiddelen en/of conventionele immunosuppressiva krijgt: de behandeling moet ≥12 weken voor screening zijn gestart. De dosis moet ≥8 weken voor screening stabiel zijn geweest en stabiel blijven tijdens de screeningsperiode;
   3. Als biologische middelen (belimumab, telitacicept, rituximab, etc.) vóór de screeningsperiode werden gebruikt, moet een uitwasperiode van ten minste 5 halfwaardetijden zijn voltooid vóór screening.
5. Perifere bloed B-cellen moeten positieve CD19-expressie vertonen zoals gedetecteerd door flowcytometrie.

Ziekte-specifieke inclusiecriteria

1. Systemische lupus erythematosus (SLE)

1. Voldoen aan de 2019 classificatiecriteria van de European League Against Rheumatism (EULAR)/American College of Rheumatology (ACR) voor SLE.
2. Matige tot ernstige ziekteactiviteit hebben bij screening, met een Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2000) score >6.
3. Onvoldoende respons op conventionele therapie hebben of ziekte-terugval ervaren na remissie. Conventionele therapie omvat glucocorticosteroïden (in volledige of pulsdoses), twee of meer immunosuppressiva, of biologische middelen gedurende ten minste 6 maanden, waaronder cyclofosfamide, mycofenolaat mofetil, cyclosporine, tacrolimus, azathioprine, leflunomide, methotrexaat, belimumab, telitacicept en rituximab.
4. Positieve serologische autoantilichaamtests hebben: positieve antinucleaire antilichamen (ANA's) en/of anti-ds-DNA antilichamen en/of anti-Sm antilichamen.

2. Systemische sclerose (SSc)

1. Voldoen aan de 2013 EULAR/ACR classificatiecriteria voor SSc.

2. Voldoen aan ofwel (a) of (b) hieronder:

   1. Onvoldoende respons op conventionele therapie of ziekte-terugval na remissie. Conventionele therapie omvat glucocorticosteroïden (in volledige of pulsdoses), twee of meer immunosuppressiva, of biologische middelen gedurende ten minste 6 maanden, waaronder cyclofosfamide, mycofenolaat mofetil, cyclosporine, tacrolimus, azathioprine, leflunomide, methotrexaat, belimumab, telitacicept en rituximab.
   2. Ziekteprogressie: huidprogressie met een gemodificeerde Rodnan Huid Score (mRSS) ≥10; en/of interstitiële longziekte aangetoond door ground-glass opaciteiten op hoge-resolutie computertomografie (HRCT); een daling van geforceerde vitale capaciteit (FVC) ≥10%, of een daling van FVC ≥5% vergezeld van een daling van diffusiecapaciteit voor koolmonoxide (DLCO) ≥15%.
3. Positieve SSc-gerelateerde autoantilichamen hebben. 3. Antifosfolipidensyndroom (APS)

1) Voldoen aan de 2006 Sydney criteria voor primair antifosfolipidensyndroom. 2) Gemiddelde tot hoge titers van antifosfolipide antilichamen hebben (lupus anticoagulans [LA], anti-β2-glycoproteïne 1 [β2GP1] IgG/IgM, of anti-cardiolipine [aCL] IgG/IgM); 3) Voldoen aan ofwel (a) of (b) hieronder:

1. Standaardbehandeling ontvangen met warfarine of alternatieve vitamine K-antagonisten (doel internationale genormaliseerde ratio [INR] handhaven), of standaard therapeutische doses laagmoleculair gewicht heparine (LMWH), en/of glucocorticosteroïden en immunosuppressiva/biologische middelen (bijv. cyclofosfamide, cyclosporine, tacrolimus, rituximab, etc.).
2. Voldoen aan alle vier criteria voor catastrofaal APS:

i) Betrokkenheid van drie of meer organen, systemen en/of weefsels; ii) Ontwikkeling van manifestaties binnen één week; iii) Histopathologische bevestiging van kleine vaatocclusie in ten minste één orgaan of weefsel; iv) Positieve antifosfolipide antilichamen (aPL).

4. Inflammatoire myopathie (IM)

1. Voldoen aan de 2017 EULAR/ACR classificatiecriteria voor inflammatoire myopathie (inclusief dermatomyositis, polymyositis, anti-synthetase syndroom en immuungemedieerde necrotiserende myopathie).
2. Positieve myositis-specifieke autoantilichamen hebben.
3. Voor deelnemers met spierbetrokkenheid: een Manual Muscle Test-8 (MMT-8) score <142, en ten minste twee van de volgende vijf kernafwijkingen: Arts Global Assessment ≥2, Patiënt Global Assessment ≥2, of extramusculaire ziekteactiviteitsscore ≥2; Health Assessment Questionnaire (HAQ) totaalscore ≥0.25; spierenzymniveaus ≥1.5 keer de bovengrens van normaal; of MMT-8 ≥142 maar met actieve interstitiële longziekte (ground-glass opaciteiten op HRCT).

5. Syndroom van Sjögren (SS)

1. Voldoen aan de 2016 ACR/EULAR classificatiecriteria voor het syndroom van Sjögren.
2. Een EULAR Sjögren's Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI) score ≥5 hebben.
3. Positieve anti-SSA/Ro antilichamen hebben.
4. Onvoldoende respons op conventionele therapie hebben of ziekte-terugval na remissie. Conventionele therapie omvat glucocorticosteroïden (in volledige of pulsdoses), twee of meer immunosuppressiva, of biologische middelen gedurende ten minste 6 maanden, waaronder cyclofosfamide, mycofenolaat mofetil, cyclosporine, tacrolimus, azathioprine, leflunomide, methotrexaat, belimumab, telitacicept en rituximab.

6. Anti-neutrofiel cytoplasmatisch antilichaam (ANCA)-geassocieerde vasculitis (AAV)

1. Voldoen aan de 2022 ACR/EULAR classificatiecriteria voor ANCA-geassocieerde vasculitis (AAV), inclusief microscopische polyangiitis, granulomatose met polyangiitis en eosinofiele granulomatose met polyangiitis.
2. Een voorgeschiedenis van of momenteel positieve ANCA hebben.
3. Een Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥15 hebben (totaalscore 63).
4. Onvoldoende respons op conventionele therapie hebben of ziekte-terugval na remissie. Conventionele therapie omvat glucocorticosteroïden (in volledige of pulsdoses), twee of meer immunosuppressiva, of biologische middelen gedurende ten minste 6 maanden, waaronder cyclofosfamide, mycofenolaat mofetil, cyclosporine, tacrolimus, azathioprine, leflunomide, methotrexaat, belimumab, telitacicept en rituximab.

Exclusiecriteria:

Studiedeelnemers die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van de studie:

1. Elke medische aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker deelname aan de studie zou contra-indiceren, zoals een levensbedreigende ziekte.

2. Verminderde orgaanfunctiereserve niet toe te schrijven aan de primaire ziekte:

   a) Neutrofielentelling <1×10⁹/L; lymfocytentelling <0.3×10⁹/L; hemoglobine <70 g/L; bloedplaatjestelling <50×10⁹/L; b) Alanine-aminotransferase (ALT) >3 × bovengrens van normaal (ULN); aspartaat-aminotransferase (AST) >3 × ULN; totaal bilirubine >2 × ULN; c) Creatinineklaring <40 mL/min; geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) <30 mL/min/1.73 m²; of serumcreatinine >2.5 mg/dL; d) Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) <45% gemeten door echocardiografie; e) Zuurstofverzadiging <92% op kamerlucht.

3. Voorgeschiedenis van alcohol- of middelenmisbruik binnen de afgelopen 24 weken.
4. Voorgeschiedenis van maligniteit anders dan B-cel lymfoom.
5. Aanwezigheid van infecties inclusief humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hypogammaglobulinemie, T-cel deficiëntie, syfilis, chronische hepatitis B of C, of ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2).
6. Bekende actieve tuberculose (TB) infectie of actieve bacteriële infectie.
7. Voorgeschiedenis van myocardinfarct, coronaire angioplastiek of stenting, instabiele angina, klinisch significante aritmie, of andere klinisch significante hartziekte binnen 6 maanden voor screening.
8. Symptomatische diepe veneuze trombose of longembolie binnen 6 maanden voor screening, behalve bij gevallen van antifosfolipidensyndroom (APS).
9. Voorgeschiedenis van ernstige allergische reactie op enig onderdeel van cellulaire therapie of andere immunotherapeutische middelen.
10. Eerdere orgaantransplantatie die voortdurende immunosuppressieve therapie vereist.
11. Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie die ziektebeoordeling of studiebehandeling kan verstoren.
12. Eerdere behandeling met CD19- en/of BCMA-gerichte therapie of enig CAR-T celproduct; behalve in gevallen waar eerdere therapie naar het oordeel van de onderzoeker duidelijk als gefaald wordt beschouwd (bijv. geen respons, korte responsduur of ziekteprogressie), de huidige ziekte de studiebehandeling rechtvaardigt, en er geen duidelijk bewijs is dat toxiciteit van eerdere therapie de veiligheid van de huidige studie in gevaar zou brengen.
13. Ernstige psychiatrische stoornis of significante cognitieve beperking.
14. Zwangerschap, lactatie of geplande zwangerschap.
15. Elke andere aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker de deelnemer ongeschikt zou maken voor inschrijving in deze klinische studie.