Badanie kliniczne terapii iniekcją komórek BCT301 w leczeniu opornych chorób autoimmunologicznych

Kryteria włączenia:

Ogólne kryteria włączenia

1. Dobrowolne podpisanie formularza świadomej zgody.
2. Płeć męska lub żeńska, wiek 18-80 lat (włącznie), masa ciała ≥40 kg.
3. Uczestniczki w wieku rozrodczym i uczestnicy z partnerkami w wieku rozrodczym muszą stosować medycznie zatwierdzone metody antykoncepcyjne lub praktykować abstynencję w okresie leczenia oraz przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny test na ludzką gonadotropinę kosmówkową (HCG) w surowicy w ciągu 7 dni przed rekrutacją i nie mogą karmić piersią.

4. Uczestnicy obecnie otrzymujący jedną lub więcej z poniższych terapii w stabilnych dawkach: glikokortykosteroidy, leki przeciwmalaryczne, leki immunosupresyjne:

   1. Jeśli uczestnik otrzymuje terapię glikokortykosteroidami, muszą być spełnione następujące warunki: maksymalna dawka podczas badań przesiewowych i w okresie badań przesiewowych wynosi 30 mg/dobę prednizonu (lub ekwiwalentu). Dawka musi być stabilna przez ≥7 dni przed badaniami przesiewowymi, a korekty w okresie badań przesiewowych nie mogą przekraczać 5 mg/dobę prednizonu (lub ekwiwalentu);
   2. Jeśli uczestnik otrzymuje leki przeciwmalaryczne i/lub konwencjonalne leki immunosupresyjne: leczenie musi zostać rozpoczęte ≥12 tygodni przed badaniami przesiewowymi. Dawka musi być stabilna przez ≥8 tygodni przed badaniami przesiewowymi i pozostawać stabilna w okresie badań przesiewowych;
   3. Jeśli przed okresem badań przesiewowych stosowano środki biologiczne (belimumab, telitacicept, rytuksymab itp.), przed badaniami przesiewowymi musi zostać zakończony okres wypłukania co najmniej 5 półokresów eliminacji.
5. Komórki B krwi obwodowej muszą wykazywać pozytywną ekspresję CD19 wykrywaną metodą cytometrii przepływowej.

Kryteria włączenia specyficzne dla choroby

1. Toczeń rumieniowaty układowy (SLE)

1. Spełniać kryteria klasyfikacyjne Europejskiej Ligi Przeciwreumatycznej (EULAR)/Amerykańskiego Kolegium Reumatologicznego (ACR) z 2019 roku dla SLE.
2. Wykazywać umiarkowaną do ciężkiej aktywność choroby w czasie badań przesiewowych, z wynikiem Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2000) >6.
3. Wykazywać niewystarczającą odpowiedź na leczenie konwencjonalne lub doświadczenie nawrotu choroby po remisji. Leczenie konwencjonalne obejmuje glikokortykosteroidy (w pełnych dawkach lub pulsach), dwa lub więcej leków immunosupresyjnych lub środki biologiczne przez co najmniej 6 miesięcy, w tym cyklofosfamid, mykofenolan mofetylu, cyklosporynę, takrolimus, azatioprynę, leflunomid, metotreksat, belimumab, telitacicept i rytuksymab.
4. Mieć pozytywne serologiczne testy na autoprzeciwciała: pozytywne przeciwjądrowe przeciwciała (ANA) i/lub przeciwciała przeciwko ds-DNA i/lub przeciwciała przeciwko Sm.

2. Twardzina układowa (SSc)

1. Spełniać kryteria klasyfikacyjne EULAR/ACR z 2013 roku dla SSc.

2. Spełniać jedno z poniższych (a) lub (b):

   1. Niewystarczająca odpowiedź na leczenie konwencjonalne lub nawrót choroby po remisji. Leczenie konwencjonalne obejmuje glikokortykosteroidy (w pełnych dawkach lub pulsach), dwa lub więcej leków immunosupresyjnych lub środki biologiczne przez co najmniej 6 miesięcy, w tym cyklofosfamid, mykofenolan mofetylu, cyklosporynę, takrolimus, azatioprynę, leflunomid, metotreksat, belimumab, telitacicept i rytuksymab.
   2. Postęp choroby: postęp skóry z wynikiem zmodyfikowanej skóry Rodnana (mRSS) ≥10; i/lub śródmiąższowa choroba płuc potwierdzona mlecznymi zmianami w wysokorozdzielczej tomografii komputerowej (HRCT); spadek natężonej pojemności życiowej (FVC) ≥10% lub spadek FVC ≥5% połączony ze spadkiem dyfuzji tlenku węgla (DLCO) ≥15%.
3. Mieć pozytywne autoprzeciwciała związane z SSc. 3. Zespół antyfosfolipidowy (APS)

1) Spełniać kryteria sydnejskie z 2006 roku dla pierwotnego zespołu antyfosfolipidowego. 2) Mieć średnie lub wysokie miana przeciwciał antyfosfolipidowych (antykogulant toczniowy [LA], przeciwciała przeciwko β2-glikoproteinie 1 [β2GP1] IgG/IgM lub przeciwciała antykardiolipinowe [aCL] IgG/IgM); 3) Spełniać jedno z poniższych (a) lub (b):

1. Otrzymywanie standardowego leczenia warfaryną lub alternatywnymi antagonistami witaminy K (utrzymujących docelowy międzynarodowy współczynnik znormalizowany [INR]), lub standardowe dawki terapeutyczne heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH), i/lub glikokortykosteroidów i leków immunosupresyjnych/biologicznych (np. cyklofosfamid, cyklosporyna, takrolimus, rytuksymab itp.).
2. Spełniać wszystkie cztery kryteria katastroficznego APS:

i) Zaangażowanie trzech lub więcej narządów, układów i/lub tkanek; ii) Rozwój objawów w ciągu jednego tygodnia; iii) Histopatologiczne potwierdzenie zamknięcia małych naczyń w co najmniej jednym narządzie lub tkance; iv) Pozytywne przeciwciała antyfosfolipidowe (aPL).

4. Zapalenie mięśni (IM)

1. Spełniać kryteria klasyfikacyjne EULAR/ACR z 2017 roku dla zapalenia mięśni (w tym zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie wielomięśniowe, zespół anty-syntetazowy i immunologiczna martwicza miopatia).
2. Mieć pozytywne autoprzeciwciała swoiste dla zapalenia mięśni.
3. Dla uczestników z zajęciem mięśni: wynik Manual Muscle Test-8 (MMT-8) <142 i co najmniej dwa z pięciu następujących nieprawidłowości: ocena globalna lekarza ≥2, ocena globalna pacjenta ≥2 lub wynik aktywności choroby pozamięśniowej ≥2; całkowity wynik kwestionariusza oceny stanu zdrowia (HAQ) ≥0,25; poziom enzymów mięśniowych ≥1,5 razy górna granica normy; lub MMT-8 ≥142, ale z aktywną śródmiąższową chorobą płuc (mleczne zmiany w HRCT).

5. Zespół Sjögrena (SS)

1. Spełniać kryteria klasyfikacyjne ACR/EULAR z 2016 roku dla zespołu Sjögrena.
2. Mieć wynik EULAR Sjögren's Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI) ≥5.
3. Mieć pozytywne przeciwciała anty-SSA/Ro.
4. Wykazywać niewystarczającą odpowiedź na leczenie konwencjonalne lub nawrót choroby po remisji. Leczenie konwencjonalne obejmuje glikokortykosteroidy (w pełnych dawkach lub pulsach), dwa lub więcej leków immunosupresyjnych lub środki biologiczne przez co najmniej 6 miesięcy, w tym cyklofosfamid, mykofenolan mofetylu, cyklosporynę, takrolimus, azatioprynę, leflunomid, metotreksat, belimumab, telitacicept i rytuksymab.

6. Zapalenie naczyń związane z przeciwciałami przeciwko cytoplazmie neutrofilów (ANCA)-Associated Vasculitis (AAV)

1. Spełniać kryteria klasyfikacyjne ACR/EULAR z 2022 roku dla zapalenia naczyń związanego z ANCA (AAV), w tym mikroskopowe zapalenie naczyń, ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń i eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń.
2. Mieć w wywiadzie lub obecnie pozytywne ANCA.
3. Mieć wynik Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥15 (całkowity wynik 63).
4. Wykazywać niewystarczającą odpowiedź na leczenie konwencjonalne lub nawrót choroby po remisji. Leczenie konwencjonalne obejmuje glikokortykosteroidy (w pełnych dawkach lub pulsach), dwa lub więcej leków immunosupresyjnych lub środki biologiczne przez co najmniej 6 miesięcy, w tym cyklofosfamid, mykofenolan mofetylu, cyklosporynę, takrolimus, azatioprynę, leflunomid, metotreksat, belimumab, telitacicept i rytuksymab.

Kryteria wykluczenia:

Uczestnicy badania spełniający którąkolwiek z poniższych kryteriów zostaną wykluczeni z badania:

1. Jakikolwiek stan medyczny, który według oceny badacza byłby przeciwwskazaniem do udziału w badaniu, np. choroba zagrażająca życiu.

2. Zmniejszona rezerwa funkcjonalna narządów nieprzypisywana chorobie podstawowej:

   a) Liczba neutrofilów <1×10⁹/L; liczba limfocytów <0,3×10⁹/L; hemoglobina <70 g/L; liczba płytek krwi <50×10⁹/L; b) Aminotransferaza alaninowa (ALT) >3 × górna granica normy (ULN); aminotransferaza asparaginianowa (AST) >3 × ULN; całkowita bilirubina >2 × ULN; c) Klirens kreatyniny <40 mL/min; szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) <30 mL/min/1,73 m²; lub kreatynina w surowicy >2,5 mg/dL; d) Lewokomorowa frakcja wyrzutowa (LVEF) <45% mierzona echokardiografią; e) Saturacja tlenem <92% w powietrzu atmosferycznym.

3. W wywiadzie nadużywanie alkoholu lub substancji w ciągu ostatnich 24 tygodni.
4. W wywiadzie nowotwór złośliwy inny niż chłoniak z komórek B.
5. Obecność infekcji, w tym ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), hipogammaglobulinemia, niedobór limfocytów T, kiła, przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C, lub ciężki ostry zespół oddechowy koronawirus 2 (SARS-CoV-2).
6. Znana aktywna infekcja gruźlicza (TB) lub aktywna infekcja bakteryjna.
7. W wywiadzie zawał mięśnia sercowego, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie, niestabilna dławica piersiowa, klinicznie istotna arytmia lub inne klinicznie istotne choroby serca w ciągu 6 miesięcy przed badaniami przesiewowymi.
8. Objawowa zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu 6 miesięcy przed badaniami przesiewowymi, z wyjątkiem przypadków zespołu antyfosfolipidowego (APS).
9. W wywiadzie ciężka reakcja alergiczna na jakikolwiek składnik terapii komórkowej lub innych środków immunoterapeutycznych.
10. Wcześniejszy przeszczep narządu wymagający ciągłej terapii immunosupresyjnej.
11. Jednoczesny udział w innym badaniu klinicznym, który może zakłócić ocenę choroby lub leczenie w badaniu.
12. Wcześniejsze leczenie terapią celowaną na CD19 i/lub BCMA lub jakimkolwiek produktem z komórek CAR-T; z wyjątkiem przypadków, gdy wcześniejsze leczenie zostało uznane za wyraźnie nieskuteczne (np. brak odpowiedzi, krótki czas odpowiedzi lub postęp choroby) według oceny badacza, obecny stan choroby uzasadnia leczenie w badaniu i nie ma wyraźnych dowodów, że toksyczność z wcześniejszego leczenia zagroziłaby bezpieczeństwu obecnego badania.
13. Cieżkie zaburzenia psychiczne lub znaczne upośledzenie funkcji poznawczych.
14. Ciaża, laktacja lub planowana ciąża.
15. Jakikolwiek inny stan, który według oceny badacza sprawiałby, że uczestnik nie nadaje się do włączenia do tego badania klinicznego.