Étude clinique de l'injection de cellules BCT301 pour les maladies auto-immunes réfractaires

Critères d'inclusion :

Critères d'inclusion généraux

1. Signer volontairement le formulaire de consentement éclairé.
2. Être un homme ou une femme, âgé(e) de 18 à 80 ans (inclus), avec un poids corporel ≥ 40 kg.
3. Les participantes en âge de procréer et les participants masculins dont les partenaires féminines sont en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives médicalement approuvées ou pratiquer l'abstinence pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement. Les participantes en âge de procréer doivent avoir un test sanguin négatif pour la gonadotrophine chorionique humaine (HCG) dans les 7 jours précédant l'inclusion et ne doivent pas allaiter.

4. Participants recevant actuellement un ou plusieurs des traitements suivants à des doses stables : glucocorticostéroïdes, antipaludiques, immunosuppresseurs :

   1. Si le participant reçoit un traitement par glucocorticostéroïdes, les conditions suivantes doivent être remplies : la dose maximale lors du dépistage et pendant la période de dépistage est de 30 mg/jour de prednisone (ou équivalent). La dose doit être stable depuis ≥ 7 jours avant le dépistage, et les ajustements pendant la période de dépistage ne doivent pas dépasser 5 mg/jour de prednisone (ou équivalent) ;
   2. Si le participant reçoit des antipaludiques et/ou des immunosuppresseurs conventionnels : le traitement doit avoir été initié ≥ 12 semaines avant le dépistage. La dose doit être stable depuis ≥ 8 semaines avant le dépistage et rester stable pendant la période de dépistage ;
   3. Si des agents biologiques (belimumab, telitacicept, rituximab, etc.) ont été utilisés avant la période de dépistage, une période de wash-out d'au moins 5 demi-vies doit être complétée avant le dépistage.
5. Les lymphocytes B du sang périphérique doivent présenter une expression positive de CD19 détectée par cytométrie en flux.

Critères d'inclusion spécifiques à la maladie

1. Lupus érythémateux systémique (LES)

1. Répondre aux critères de classification 2019 de la Ligue européenne contre le rhumatisme (EULAR)/Collège américain de rhumatologie (ACR) pour le LES.
2. Présenter une activité de la maladie modérée à sévère au dépistage, avec un score d'activité de la maladie du lupus érythémateux systémique 2000 (SLEDAI-2000) > 6.
3. Présenter une réponse inadéquate au traitement conventionnel ou une rechute après rémission. Le traitement conventionnel comprend les glucocorticostéroïdes (à pleine dose ou en bolus), deux immunosuppresseurs ou plus, ou des agents biologiques pendant au moins 6 mois, notamment le cyclophosphamide, le mycophénolate mofétil, la ciclosporine, le tacrolimus, l'azathioprine, le léflunomide, le méthotrexate, le belimumab, le telitacicept et le rituximab.
4. Avoir des tests sérologiques d'auto-anticorps positifs : anticorps antinucléaires (AAN) positifs et/ou anticorps anti-ADN double brin et/ou anticorps anti-Sm.

2. Sclérodermie systémique (ScS)

1. Répondre aux critères de classification EULAR/ACR 2013 pour la ScS.

2. Remplir soit (a) soit (b) ci-dessous :

   1. Réponse inadéquate au traitement conventionnel ou rechute après rémission. Le traitement conventionnel comprend les glucocorticostéroïdes (à pleine dose ou en bolus), deux immunosuppresseurs ou plus, ou des agents biologiques pendant au moins 6 mois, notamment le cyclophosphamide, le mycophénolate mofétil, la ciclosporine, le tacrolimus, l'azathioprine, le léflunomide, le méthotrexate, le belimumab, le telitacicept et le rituximab.
   2. Progression de la maladie : progression cutanée avec un score de Rodnan modifié (mRSS) ≥ 10 ; et/ou pneumopathie interstitielle mise en évidence par des opacités en verre dépoli à la tomodensitométrie haute résolution (TDM-HR) ; une baisse de la capacité vitale forcée (CVF) ≥ 10 %, ou une baisse de la CVF ≥ 5 % accompagnée d'une baisse de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) ≥ 15 %.
3. Avoir des auto-anticorps positifs liés à la ScS. 3. Syndrome des antiphospholipides (SAPL)

1) Répondre aux critères de Sydney 2006 pour le syndrome des antiphospholipides primaire. 2) Avoir des titres moyens à élevés d'anticorps antiphospholipides (anticoagulant lupique [LA], anti-β2-glycoprotéine 1 [β2GP1] IgG/IgM, ou anti-cardiolipine [aCL] IgG/IgM) ; 3) Remplir soit (a) soit (b) ci-dessous :

1. Recevoir un traitement standard par warfarine ou d'autres antagonistes de la vitamine K (maintenant un rapport international normalisé [INR] cible), ou des doses thérapeutiques standard d'héparine de bas poids moléculaire (HBPM), et/ou des glucocorticostéroïdes et immunosuppresseurs/biologiques (par exemple, cyclophosphamide, ciclosporine, tacrolimus, rituximab, etc.).
2. Répondre aux quatre critères du SAPL catastrophique :

i) Atteinte de trois organes, systèmes et/ou tissus ou plus ; ii) Développement des manifestations en une semaine ; iii) Confirmation histopathologique d'une occlusion des petits vaisseaux dans au moins un organe ou tissu ; iv) Anticorps antiphospholipides (aPL) positifs.

4. Myopathie inflammatoire (MI)

1. Répondre aux critères de classification EULAR/ACR 2017 pour la myopathie inflammatoire (y compris la dermatomyosite, la polymyosite, le syndrome des anti-synthétases et la myopathie nécrosante à médiation immunitaire).
2. Avoir des auto-anticorps spécifiques de la myosite positifs.
3. Pour les participants avec atteinte musculaire : un score du test manuel de force musculaire-8 (MMT-8) < 142, et au moins deux des cinq anomalies principales suivantes : Évaluation globale du médecin ≥ 2, Évaluation globale du patient ≥ 2, ou score d'activité de la maladie extramusculaire ≥ 2 ; score total du questionnaire d'évaluation de la santé (HAQ) ≥ 0,25 ; taux d'enzymes musculaires ≥ 1,5 fois la limite supérieure de la normale ; ou MMT-8 ≥ 142 mais avec une pneumopathie interstitielle active (opacités en verre dépoli à la TDM-HR).

5. Syndrome de Sjögren (SS)

1. Répondre aux critères de classification ACR/EULAR 2016 pour le syndrome de Sjögren.
2. Avoir un score d'activité de la maladie du syndrome de Sjögren EULAR (ESSDAI) ≥ 5.
3. Avoir des anticorps anti-SSA/Ro positifs.
4. Présenter une réponse inadéquate au traitement conventionnel ou une rechute après rémission. Le traitement conventionnel comprend les glucocorticostéroïdes (à pleine dose ou en bolus), deux immunosuppresseurs ou plus, ou des agents biologiques pendant au moins 6 mois, notamment le cyclophosphamide, le mycophénolate mofétil, la ciclosporine, le tacrolimus, l'azathioprine, le léflunomide, le méthotrexate, le belimumab, le telitacicept et le rituximab.

6. Vascularite associée aux anticorps anticytoplasme des neutrophiles (ANCA) (VAA)

1. Répondre aux critères de classification ACR/EULAR 2022 pour la vascularite associée aux ANCA (VAA), y compris la polyangéite microscopique, la granulomatose avec polyangéite et la granulomatose éosinophilique avec polyangéite.
2. Avoir des antécédents d'ANCA positifs ou être actuellement positif pour les ANCA.
3. Avoir un score d'activité de la vascularite de Birmingham (BVAS) ≥ 15 (score total 63).
4. Présenter une réponse inadéquate au traitement conventionnel ou une rechute après rémission. Le traitement conventionnel comprend les glucocorticostéroïdes (à pleine dose ou en bolus), deux immunosuppresseurs ou plus, ou des agents biologiques pendant au moins 6 mois, notamment le cyclophosphamide, le mycophénolate mofétil, la ciclosporine, le tacrolimus, l'azathioprine, le léflunomide, le méthotrexate, le belimumab, le telitacicept et le rituximab.

Critères d'exclusion :

Les participants à l'étude qui remplissent l'un des critères suivants seront exclus de l'étude :

1. Toute condition médicale qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation à l'étude, comme une maladie potentiellement mortelle.

2. Réserve fonctionnelle d'organe diminuée non attribuable à la maladie primaire :

   a) Numération des neutrophiles < 1×10⁹/L ; numération des lymphocytes < 0,3×10⁹/L ; hémoglobine < 70 g/L ; numération plaquettaire < 50×10⁹/L ; b) Alanine aminotransférase (ALT) > 3 × limite supérieure de la normale (LSN) ; aspartate aminotransférase (AST) > 3 × LSN ; bilirubine totale > 2 × LSN ; c) Clairance de la créatinine < 40 mL/min ; débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) < 30 mL/min/1,73 m² ; ou créatinine sérique > 2,5 mg/dL ; d) Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 45 % mesurée par échocardiographie ; e) Saturation en oxygène < 92 % à l'air ambiant.

3. Antécédents d'abus d'alcool ou de substances au cours des 24 dernières semaines.
4. Antécédents de malignité autre qu'un lymphome à lymphocytes B.
5. Présence d'infections, y compris le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hypogammaglobulinémie, la déficience en lymphocytes T, la syphilis, l'hépatite B ou C chronique, ou le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2).
6. Infection tuberculeuse (TB) active connue ou infection bactérienne active.
7. Antécédents d'infarctus du myocarde, d'angioplastie coronarienne ou de pose de stent, d'angor instable, d'arythmie cliniquement significative, ou d'autre maladie cardiaque cliniquement significative dans les 6 mois précédant le dépistage.
8. Thrombose veineuse profonde symptomatique ou embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant le dépistage, sauf en cas de syndrome des antiphospholipides (SAPL).
9. Antécédents de réaction allergique sévère à tout composant de la thérapie cellulaire ou d'autres agents immunothérapeutiques.
10. Transplantation d'organe antérieure nécessitant un traitement immunosuppresseur continu.
11. Participation simultanée à un autre essai clinique susceptible d'interférer avec l'évaluation de la maladie ou le traitement de l'étude.
12. Traitement antérieur par thérapie ciblant le CD19 et/ou le BCMA ou tout produit de cellules CAR-T ; sauf dans les cas où le traitement antérieur est jugé avoir clairement échoué (par exemple, absence de réponse, durée de réponse courte ou progression de la maladie) selon l'évaluation de l'investigateur, l'état actuel de la maladie justifie le traitement de l'étude, et il n'y a aucune preuve claire que la toxicité du traitement antérieur compromettrait la sécurité de l'étude actuelle.
13. Trouble psychiatrique sévère ou déficience cognitive significative.
14. Grossesse, allaitement ou projet de grossesse.
15. Toute autre condition qui, selon le jugement de l'investigateur, rendrait le participant inadapté à l'inclusion dans cet essai clinique.