Test af kombinationen af kræftmedicinene Actimab-A og Cemiplimab (REGN2810) for at forbedre resultaterne for patienter med tilbagevendende glioblastom

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet glioblastoma isocitrat dehydrogenase wild type (IDH-WT) Verdenssundhedsorganisationen (WHO) grad 4 inklusive gliosarkom (Louis et al., 2021)

  • Bemærk: Isocitrat dehydrogenase (IDH)-status bekræftet ved immunhistokemi (IHC) for IDH1 R132H + næste-generations sekventering (NGS) for IDH1- og IDH2-hotspots
• Evidens for recidiverende sygdom (RD), der er målebar (1 x 1 cm) ved første eller anden recidiv, demonstreret ved sygdomsprogression ved hjælp af Response Assessment in Neuro-Oncology 2.0 (RANO 2.0)-kriterier, medmindre recidivet er uden for strålefeltet eller er histologisk dokumenteret
• Tumor O-6-methylguanin-deoxyribonukleinsyre (DNA) methyltransferase (MGMT)-methyleringsstatus skal være tilgængelig fra enhver tidligere GBM-tumorprøve; resultater af rutinemæssigt anvendte metoder til MGMT-methyleringstest (f.eks. mutagensk separeret polymerasekædereaktion [MSPCR] eller kvantitativ polymerasekædereaktion [PCR] er acceptable)

• Tidligere første-linjes behandling med mindst stråleterapi (tidligere dosis ≥ 40 gray [Gy])

  • Bemærk: Tidligere temozolomid, tidligere tumorbehandlingsfelter og/eller Gliadel-wafer (hvis placeret ved den indledende tumorresektion) er tilladt, men ingen af disse er påkrævet
• Sidste stråling ≥ 6 måneder (182 dage) før indskrivning, hvis modtaget ≥ 60 Gy, eller ≥ 3 måneder (84 dage) hvis modtaget < 60 Gy for at begrænse risikoen for strålenekrose
• Ingen tidligere behandling med anti-PD1, PDL1, CTLA-4 eller andre immuncheckpoint-hæmmere
• Ingen tumorrettet terapi for den seneste progression
• Alder ≥ 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige doserings- eller bivirkningsdata for brugen af Actimab-A i kombination med cemiplimab (REGN2810) hos patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%)
• Absolut neutrofilantal ≥ 1.500/mcL
• Blodplader ≥ 100.000/mcL
• Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
• Total bilirubin ≤ 1,5 gange institutionens øvre normale grænse (ULN) (dog kan patienter med kendt Gilberts sygdom, der har serum-bilirubinniveau ≤ 3 x ULN, indskrives)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamat oxaloacetat transaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamat pyruvat transaminase [SGPT]) ≤ 3 × institutionens ULN
• Glomerulær filtrationsrate (GFR) ≥ 60 mL/min/1,73 m^2
• Human immundefektvirus (HIV)-infekterede patienter på effektiv antiretroviral terapi med ikke-påviselig viral last inden for seks (6) måneder er berettigede til denne prøve
• For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virallasten være ikke-påviselig under undertrykkende terapi, hvis indikeret
• Patienter med en historie af hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, der i øjeblikket er under behandling, er de berettigede, hvis de har en ikke-påviselig HCV-virallast
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige forløb eller behandling ikke har potentiale til at forstyrre sikkerheds- eller effektvurderingen af undersøgelsesregimet, er berettigede til denne prøve
• Patienter med kendt historie eller nuværende symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske agenser, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til denne prøve skal patienter være klasse II eller bedre
• Effekterne af Actimab-A og cemiplimab (REGN2810) på den udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund og fordi anti-PD-1-agenter samt andre terapeutiske agenser brugt i denne prøve er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge adækkat prævention (hormonelle eller barrieremetoder til fødselskontrol; abstinens) før studieindgang, i løbet af studiedeltagelsen og i mindst seks (6) måneder efter afslutningen af Actimab-A. Hvis en kvinde bliver gravid eller mistænker, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd behandlet eller indskrevet i dette protokol skal også acceptere at bruge adækkat prævention før studiet, i løbet af studiedeltagelsen og seks (6) måneder efter afslutningen af Actimab-A og cemiplimab (REGN2810)-administration
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Juridisk autoriserede repræsentanter (LAR) kan underskrive og give informeret samtykke på vegne af studiedeltagere

Eksklusionskriterier:

• Patienter, der ikke er kommet til grad 0 eller 1 eller præbehandlingsbaseline fra bivirkninger på grund af tidligere antikræftterapi (dvs. har resterende toksiciteter > grad 1) med undtagelse af alopeci
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesagenter
• Tilstedeværelse af ekstrakraniel metastatisk eller leptomeningeal sygdom
• Historie med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som Actimab-A og cemiplimab (REGN2810)
• Patienter behandlet med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon [IFN]-α eller interleukin [IL]-2) inden for fire (4) uger før cyklus 1 dag 1. Studieansvarlig forsker (PI) skal konsulteres, hvis en patient blev behandlet med ethvert antistof inden for fire (4) halveringstider af nævnte antistof

Behandling med systemisk immundæmpende medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-tumor nekrosefaktor-alfa [TNF-α]-agenter) inden for to (2) uger før start af studiebehandling, eller forventning om behov for systemisk immundæmpende medicin under studiebehandling, med følgende undtagelser:

• Patienter, der modtog akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangspulsdosis af systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi), er berettigede til studiet

• Patienter, der modtog mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller astma, eller lavdosis kortikosteroider for ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens, er berettigede til studiet

  • Patienter med ukontrolleret samtidig sygdom eller andre betydelige tilstand(e), der ville gøre deltagelse i dette protokol urimeligt farlig
  • Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi cemiplimab (REGN2810) er en anti-PD-1-agent med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende effekter. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med cemiplimab (REGN2810), bør amning ophøre, hvis moderen behandles med cemiplimab (REGN2810). Disse potentielle risici gælder også for Actimab-A
  • Tidlig sygdomsprogression før tre (3) måneder fra afslutningen af stråleterapi
  • Har en diagnose af immundefekt eller modtager kronisk systemisk steroidterapi eller enhver anden form for immundæmpende terapi defineret som dexamethason > 2 mg/dag eller bioækvivalent i mindst tre (3) på hinanden følgende dage inden for to (2) uger af start af studiemedicin
  • Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste to (2) år
  • Tidligere administration af et radiofarmaceutikum, medmindre 10 eller flere effektive halveringstider er forløbet før injektion af Actimab-A (Ac225-lintuzumab)
  • Tidligere behandling med bevacizumab til behandling af glioblastoma med terapeutisk hensigt, eller med bevacizumab som støtteterapi (f.eks. ødemreduktion) inden for seks (6) uger (42 dage) af start af studiebehandling. Dette er cirka to (2) halveringstider, hvilket er begrundet baseret på median tid til rebound tumorprogression efter bevacizumab-ophør (6,1 uger), median tid til klinisk forværring efter bevacizumab-ophør efter sygdomsprogression fra flere undersøgelser, der indikerer, at udvaskningsperioder længere end otte (8) uger sandsynligvis ikke vil blive tolereret, og perioperative resultatdata efter neoadjuvant bevacizumab, der demonstrerer relativ sikkerhed af kirurgisk intervention mindst fire (4) uger efter bevacizumab-ophør (Sener et al., 2024)
  • Patienter, der ikke kan tage spironolacton eller eplerenon på grund af intolerance, allergi, lægemiddel-lægemiddel-interaktioner eller af enhver anden grund