Testar a Combinação dos Fármacos Anticancerígenos Actimab-A e Cemiplimab (REGN2810) para Melhorar os Resultados dos Doentes com Glioblastoma Recorrente

Critérios de Inclusão:

• Os doentes devem ter glioblastoma isocitrato desidrogenase tipo selvagem (IDH-WT) da Organização Mundial da Saúde (OMS) grau 4, incluindo gliosarcoma, confirmado histológica ou citologicamente (Louis et al., 2021)

  • Nota: O estado da isocitrato desidrogenase (IDH) confirmado por imuno-histoquímica (IHC) para IDH1 R132H + sequenciação de nova geração (NGS) para hotspots de IDH1 e IDH2
• Evidência de doença recorrente (DR) mensurável (1 x 1 cm) na primeira ou segunda recaída demonstrada por progressão da doença utilizando os critérios de Avaliação de Resposta em Neuro-Oncologia 2.0 (RANO 2.0), a menos que a recorrência seja fora do campo de radiação ou tenha sido documentada histologicamente
• O estado de metilação da O-6-metilguanina-ácido desoxirribonucleico (ADN) metiltransferase (MGMT) do tumor deve estar disponível a partir de qualquer espécime tumoral de GBM anterior; resultados de métodos rotineiramente utilizados para teste de metilação da MGMT (por exemplo, reação em cadeia da polimerase separada mutagenicamente [MSPCR] ou reação em cadeia da polimerase quantitativa [PCR] são aceitáveis)

• Tratamento prévio de primeira linha com pelo menos radioterapia (dose anterior ≥ 40 gray [Gy])

  • Nota: Temozolomida prévia, campos de tratamento tumoral prévios e/ou wafer Gliadel (se colocado na ressecção tumoral inicial) são permitidos, mas nenhum destes é obrigatório
• Última radiação ≥ 6 meses (182 dias) antes da inscrição se recebeu ≥ 60 Gy ou ≥ 3 meses (84 dias) se recebeu < 60 Gy para limitar o risco de necrose por radiação
• Nenhum tratamento prévio com anti-PD1, PDL1, CTLA-4 ou outros inibidores de checkpoint imunológico
• Nenhuma terapia direcionada ao tumor para a progressão mais recente
• Idade ≥ 18 anos. Como não existem atualmente dados de dosagem ou eventos adversos sobre o uso de Actimab-A em combinação com cemiplimab (REGN2810) em doentes < 18 anos de idade, as crianças estão excluídas deste estudo
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%)
• Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
• Plaquetas ≥ 100.000/mcL
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior normal (LSN) institucional (no entanto, doentes com doença de Gilbert conhecida que tenham nível de bilirrubina sérica ≤ 3 x LSN podem ser inscritos)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmica oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutâmica pirúvica sérica [SGPT]) ≤ 3 × LSN institucional
• Taxa de filtração glomerular (TFG) ≥ 60 mL/min/1,73 m^2
• Doentes infetados pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetetável nos últimos seis (6) meses são elegíveis para este ensaio
• Para doentes com evidência de infeção crónica pelo vírus da hepatite B (VHB), a carga viral do VHB deve ser indetetável em terapia supressora, se indicado
• Doentes com histórico de infeção pelo vírus da hepatite C (VHC) devem ter sido tratados e curados. Para doentes com infeção por VHC que estão atualmente em tratamento, são elegíveis se tiverem uma carga viral de VHC indetetável
• Doentes com uma neoplasia prévia ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tenha o potencial de interferir com a avaliação de segurança ou eficácia do regime investigacional são elegíveis para este ensaio
• Doentes com histórico conhecido ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou histórico de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação clínica de risco da função cardíaca utilizando a Classificação Funcional da Associação Cardíaca de Nova Iorque. Para serem elegíveis para este ensaio, os doentes devem ser classe II ou melhor
• Os efeitos do Actimab-A e do cemiplimab (REGN2810) no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes anti-PD-1, bem como outros agentes terapêuticos utilizados neste ensaio, são conhecidos por serem teratogénicos, mulheres em idade fértil e homens devem concordar em utilizar contraceção adequada (método hormonal ou de barreira de controlo de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e durante pelo menos seis (6) meses após a conclusão do Actimab-A. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou o seu parceiro está a participar neste estudo, deve informar imediatamente o seu médico assistente. Homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em utilizar contraceção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e seis (6) meses após a administração do Actimab-A e do cemiplimab (REGN2810)
• Capacidade de compreender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Representantes legalmente autorizados (RLA) podem assinar e dar consentimento informado em nome dos participantes do estudo

Critérios de Exclusão:

• Doentes que não recuperaram para grau 0 ou 1 ou linha de base pré-tratamento de eventos adversos devido a terapia anti-cancro prévia (ou seja, têm toxicidades residuais > grau 1) com exceção de alopécia
• Doentes que estão a receber quaisquer outros agentes investigacionais
• Presença de doença metastática extracraniana ou leptomeníngea
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao Actimab-A e ao cemiplimab (REGN2810)
• Doentes tratados com agentes imunostimulatórios sistémicos (incluindo, mas não limitado a, interferon [IFN]-α ou interleucina [IL]-2) dentro de quatro (4) semanas antes do ciclo 1 dia 1. O investigador principal (IP) do estudo deve ser consultado se um doente estava a ser tratado com qualquer anticorpo dentro de quatro (4) meias-vidas desse anticorpo

Tratamento com medicação imunossupressora sistémica (incluindo, mas não limitado a, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-fator de necrose tumoral alfa [TNF-α]) dentro de duas (2) semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistémica durante o tratamento do estudo, com as seguintes exceções:

• Doentes que receberam medicação imunossupressora sistémica aguda, em baixa dose, ou uma dose única de pulso de medicação imunossupressora sistémica (por exemplo, 48 horas de corticosteroides para alergia ao contraste) são elegíveis para o estudo

• Doentes que receberam mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteroides para doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) ou asma, ou corticosteroides em baixa dose para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo

  • Doentes com doença intercorrente não controlada ou qualquer outra condição significativa que tornaria a participação neste protocolo perigosamente desrazoável
  • Mulheres grávidas estão excluídas deste estudo porque o cemiplimab (REGN2810) é um agente anti-PD-1 com potencial para efeitos teratogénicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, para eventos adversos em bebés amamentados secundários ao tratamento da mãe com cemiplimab (REGN2810), a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com cemiplimab (REGN2810). Estes riscos potenciais também se aplicam ao Actimab-A
  • Progressão precoce da doença antes de três (3) meses a partir da conclusão da radioterapia
  • Ter um diagnóstico de imunodeficiência ou estar a receber terapia crónica com esteroides sistémicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora definida como dexametasona > 2 mg/dia ou bioequivalente durante pelo menos três (3) dias consecutivos dentro de duas (2) semanas do início do medicamento do estudo
  • Ter doença autoimune ativa que tenha requerido tratamento sistémico nos últimos dois (2) anos
  • Administração prévia de um radiofármaco, a menos que tenham decorrido 10 ou mais meias-vidas efetivas antes da injeção de Actimab-A (Ac225-lintuzumab)
  • Tratamento prévio com bevacizumab para o tratamento de glioblastoma com intenção terapêutica, ou com bevacizumab como terapia de suporte (por exemplo, redução de edema) dentro de seis (6) semanas (42 dias) do início do tratamento do estudo. Isto é aproximadamente duas (2) meias-vidas, o que é justificado com base no tempo médio até à progressão tumoral de recidiva após a descontinuação do bevacizumab (6,1 semanas), tempo médio até à deterioração clínica após a descontinuação do bevacizumab após progressão da doença de múltiplos estudos indicando que períodos de washout superiores a oito (8) semanas são improváveis de ser tolerados, e dados de resultados perioperatórios após bevacizumab neoadjuvante demonstrando segurança relativa da intervenção cirúrgica pelo menos quatro (4) semanas após a descontinuação do bevacizumab (Sener et al., 2024)
  • Doentes que são incapazes de tomar espironolactona ou eplerenona devido a intolerância, alergia, interações medicamentosas, ou por qualquer outra razão