Het testen van de combinatie van de anti-kankermiddelen Actimab-A en Cemiplimab (REGN2810) om de resultaten voor patiënten met recidiverend glioblastoom te verbeteren

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigd glioblastoom isocitraat dehydrogenase wildtype (IDH-WT) Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) graad 4 hebben, inclusief gliosarcoom (Louis et al., 2021)

  • Opmerking: Isocitraat dehydrogenase (IDH)-status bevestigd door immunohistochemie (IHC) voor IDH1 R132H + next-generation sequencing (NGS) voor IDH1- en IDH2-hotspots
• Bewijs van recidiverende ziekte (RD) die meetbaar is (1 x 1 cm) bij eerste of tweede recidief, aangetoond door ziekteprogressie volgens Response Assessment in Neuro-Oncology 2.0 (RANO 2.0)-criteria, tenzij het recidief zich buiten het bestralingsveld bevindt of histologisch gedocumenteerd is
• Tumor O-6-methylguanine-deoxyribonucleïnezuur (DNA) methyltransferase (MGMT)-methylatiestatus moet beschikbaar zijn uit elk eerder GBM-tumormonster; resultaten van routinematig gebruikte methoden voor MGMT-methylatietesten (bijv. mutagenisch gescheiden polymerasekettingreactie [MSPCR] of kwantitatieve polymerasekettingreactie [PCR]) zijn acceptabel

• Eerdere eerstelijnsbehandeling met ten minste radiotherapie (eerdere dosis ≥ 40 gray [Gy])

  • Opmerking: Eerdere temozolomide, eerdere tumorbehandelingsvelden en/of Gliadel-wafer (indien geplaatst bij initiële tumorresectie) zijn toegestaan, maar geen van deze is vereist
• Laatste bestraling ≥ 6 maanden (182 dagen) voor inschrijving indien ≥ 60 Gy ontvangen of ≥ 3 maanden (84 dagen) indien < 60 Gy ontvangen om het risico op bestralingsnecrose te beperken
• Geen eerdere behandeling met anti-PD1, PDL1, CTLA-4 of andere immuuncheckpointremmers
• Geen tumorgerichte therapie voor meest recente progressie
• Leeftijd ≥ 18 jaar. Omdat er momenteel geen doserings- of bijwerkingengegevens beschikbaar zijn over het gebruik van Actimab-A in combinatie met cemiplimab (REGN2810) bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-prestatiestatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%)
• Absolute neutrofielentelling ≥ 1.500/mcL
• Bloedplaatjes ≥ 100.000/mcL
• Hemoglobine ≥ 9 g/dL
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 maal de institutionele bovengrens van normaal (ULN) (echter, patiënten met bekende ziekte van Gilbert met serum bilirubinegehalte ≤ 3 x ULN kunnen worden ingeschreven)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serum glutamine oxaloazijnzuur transaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serum glutamine pyrodruivenzuur transaminase [SGPT]) ≤ 3 × institutionele ULN
• Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥ 60 mL/min/1,73 m^2
• Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde patiënten onder effectieve antiretrovirale therapie met ondetecteerbare virale lading binnen zes (6) maanden komen in aanmerking voor deze proef
• Voor patiënten met bewijs van chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie moet de HBV-virale lading ondetecteerbaar zijn onder onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd
• Patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis C-virus (HCV)-infectie moeten behandeld en genezen zijn. Voor patiënten met HCV-infectie die momenteel onder behandeling zijn, komen ze in aanmerking als ze een ondetecteerbare HCV-virale lading hebben
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan het natuurlijk beloop of behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheids- of effectiviteitsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze proef
• Patiënten met bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartaandoeningen, of voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van hartfunctie ondergaan met behulp van de New York Heart Association Functionele Classificatie. Om in aanmerking te komen voor deze proef, moeten patiënten klasse II of beter zijn
• De effecten van Actimab-A en cemiplimab (REGN2810) op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat anti-PD-1-middelen evenals andere therapeutische middelen die in deze proef worden gebruikt bekend staan als teratogeen, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode van geboortebeperking; onthouding) vóór studie-inschrijving, gedurende de studieduur en gedurende ten minste zes (6) maanden na voltooiing van Actimab-A. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner deelneemt aan deze studie, moet zij haar behandelend arts onmiddellijk informeren. Mannen die worden behandeld of ingeschreven volgens dit protocol moeten ook akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie vóór de studie, gedurende de studieduur en zes (6) maanden na voltooiing van Actimab-A en cemiplimab (REGN2810)-toediening
• Vermogen om te begrijpen en bereidheid om een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier te ondertekenen. Wettelijk gemachtigde vertegenwoordigers (LAR) mogen geïnformeerde toestemming namens studiedeelnemers ondertekenen en geven

Exclusiecriteria:

• Patiënten die niet zijn hersteld tot graad 0 of 1 of pre-behandelingsbasisniveau van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resterende toxiciteiten > graad 1), met uitzondering van alopecia
• Patiënten die andere onderzoeksmiddelen ontvangen
• Aanwezigheid van extracraniale gemetastaseerde of leptomeningeale ziekte
• Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen van vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als Actimab-A en cemiplimab (REGN2810)
• Patiënten die worden behandeld met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon [IFN]-α of interleukine [IL]-2) binnen vier (4) weken vóór cyclus 1 dag 1. De studiehoofdonderzoeker (PI) moet worden geraadpleegd als een patiënt binnen vier (4) halfwaardetijden van dat antilichaam werd behandeld met enig antilichaam

Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en anti-tumornecrosefactor-alfa [TNF-α]-middelen) binnen twee (2) weken vóór start van studiebehandeling, of anticipatie op behoefte aan systemische immunosuppressieve medicatie tijdens studiebehandeling, met de volgende uitzonderingen:

• Patiënten die acute, lage doses systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige puls dosis systemische immunosuppressieve medicatie ontvingen (bijv. 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie) komen in aanmerking voor de studie

• Patiënten die mineralocorticoïden ontvingen (bijv. fludrocortison), corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte (COPD) of astma, of lage doses corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie komen in aanmerking voor de studie

  • Patiënten met ongecontroleerde intercurrente ziekte of enige andere significante aandoening(en) die deelname aan dit protocol onredelijk gevaarlijk zou maken
  • Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat cemiplimab (REGN2810) een anti-PD-1-middel is met potentieel voor teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zogende zuigelingen als gevolg van behandeling van de moeder met cemiplimab (REGN2810), moet borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met cemiplimab (REGN2810). Deze potentiële risico's gelden ook voor Actimab-A
  • Vroege ziekteprogressie vóór drie (3) maanden na voltooiing van radiotherapie
  • Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of ontvangt chronische systemische steroïdtherapie of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie gedefinieerd als dexamethason > 2 mg/dag of bio-equivalent gedurende ten minste drie (3) opeenvolgende dagen binnen twee (2) weken voor start van het studiegeneesmiddel
  • Heeft actieve auto-immuunziekte die systemische behandeling vereiste in de afgelopen twee (2) jaar
  • Eerdere toediening van een radiofarmaceuticum, tenzij 10 of meer effectieve halfwaardetijden zijn verstreken vóór injectie van Actimab-A (Ac225-lintuzumab)
  • Eerdere behandeling met bevacizumab voor de behandeling van glioblastoom met therapeutische intentie, of met bevacizumab als ondersteunende therapie (bijv. oedeemreductie) binnen zes (6) weken (42 dagen) voor aanvang van studiebehandeling. Dit is ongeveer twee (2) halfwaardetijden, gerechtvaardigd op basis van mediane tijd tot terugvaltumorprogressie na bevacizumab-stopzetting (6,1 weken), mediane tijd tot klinische verslechtering na bevacizumab-stopzetting na ziekteprogressie uit meerdere studies die aangeven dat wash-outperioden langer dan acht (8) weken waarschijnlijk niet worden verdragen, en perioperatieve uitkomstgegevens na neoadjuvante bevacizumab die relatieve veiligheid van chirurgische interventie aantonen ten minste vier (4) weken na bevacizumab-stopzetting (Sener et al., 2024)
  • Patiënten die spironolacton of eplerenon niet kunnen innemen vanwege intolerantie, allergie, geneesmiddelinteracties, of om welke andere reden dan ook