Исследование комбинации противораковых препаратов Актимаб-А и Цемиплимаб (REGN2810) для улучшения результатов лечения пациентов с рецидивирующей глиобластомой

Критерии включения:

• У пациентов должен быть гистологически или цитологически подтверждён глиобластома изоцитратдегидрогеназа дикого типа (IDH-WT) Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 4-й степени, включая глиосаркому (Louis et al., 2021)

  • Примечание: статус изоцитратдегидрогеназы (IDH) подтверждён иммуногистохимией (ИГХ) для IDH1 R132H + секвенированием нового поколения (NGS) для горячих точек IDH1 и IDH2
• Доказательства рецидивирующего заболевания (РЗ), измеримого (1 × 1 см) при первом или втором рецидиве, продемонстрированные прогрессированием заболевания с использованием критериев оценки ответа в нейроонкологии 2.0 (RANO 2.0), если только рецидив не находится вне поля облучения или не был гистологически документирован
• Статус метилирования O-6-метилгуанин-дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) метилтрансферазы (MGMT) опухоли должен быть доступен из любого предыдущего образца опухоли ГБМ; результаты рутинно используемых методов тестирования метилирования MGMT (например, мутагенно разделённая полимеразная цепная реакция [MSPCR] или количественная полимеразная цепная реакция [ПЦР]) приемлемы

• Предыдущее лечение первой линии, включающее как минимум лучевую терапию (предыдущая доза ≥ 40 грей [Гр])

  • Примечание: Предыдущий темозоломид, предыдущие поля лечения опухоли и/или пластинка Глиадель (если установлена при первоначальной резекции опухоли) разрешены, но ни один из них не является обязательным
• Последнее облучение ≥ 6 месяцев (182 дня) до включения, если получено ≥ 60 Гр, или ≥ 3 месяцев (84 дня), если получено < 60 Гр, для ограничения риска лучевого некроза
• Отсутствие предыдущего лечения анти-PD1, PDL1, CTLA-4 или другими ингибиторами иммунных контрольных точек
• Отсутствие терапии, направленной на опухоль, для последнего прогрессирования
• Возраст ≥ 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировании или нежелательных явлениях при использовании Актимаб-А в комбинации с цемиплимабом (REGN2810) у пациентов < 18 лет, дети исключены из этого исследования
• Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2 (Карновского ≥ 60%)
• Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
• Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
• Гемоглобин ≥ 9 г/дл
• Общий билирубин ≤ 1,5 верхнего предела нормы (ВПН) учреждения (однако пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке ≤ 3 × ВПН, могут быть включены)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [СГОТ])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [СГПТ]) ≤ 3 × ВПН учреждения
• Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 60 мл/мин/1,73 м²
• Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в течение шести (6) месяцев, имеют право на участие в этом исследовании
• Для пациентов с признаками хронической инфекции вируса гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой на супрессивной терапии, если показано
• Пациенты с анамнезом инфекции вируса гепатита С (ВГС) должны были пройти лечение и быть излечены. Для пациентов с инфекцией ВГС, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС
• Пациенты с предшествующей или сопутствующей злокачественной опухолью, естественное течение или лечение которой не имеет потенциала для вмешательства в оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом исследовании
• Пациенты с известным анамнезом или текущими симптомами сердечного заболевания или анамнезом лечения кардиотоксичными агентами должны пройти клиническую оценку риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Для участия в этом исследовании пациенты должны быть класса II или лучше
• Влияние Актимаб-А и цемиплимаба (REGN2810) на развивающийся человеческий плод неизвестно. По этой причине и поскольку анти-PD-1 агенты, а также другие терапевтические агенты, используемые в этом исследовании, известны как тератогенные, женщины детородного потенциала и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости; воздержание) до начала исследования, на протяжении всего участия в исследовании и как минимум шесть (6) месяцев после завершения приёма Актимаб-А. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность, пока она или её партнёр участвует в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, проходящие лечение или включённые в этот протокол, также должны согласиться использовать адекватную контрацепцию до исследования, на протяжении всего участия в исследовании и шесть (6) месяцев после завершения введения Актимаб-А и цемиплимаба (REGN2810)
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Законные представители (ЗП) могут подписывать и давать информированное согласие от имени участников исследования

Критерии исключения:

• Пациенты, которые не восстановились до степени 0 или 1 или исходного уровня до лечения от нежелательных явлений, связанных с предыдущей противоопухолевой терапией (т.е. имеют остаточные токсичности > степени 1), за исключением алопеции
• Пациенты, которые получают любые другие исследуемые агенты
• Наличие экстракраниальных метастатических или лептоменингеальных заболеваний
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, схожими по химическому или биологическому составу с Актимаб-А и цемиплимабом (REGN2810)
• Пациенты, получающие лечение системными иммуностимулирующими агентами (включая, но не ограничиваясь, интерфероном [ИФН]-α или интерлейкином [ИЛ]-2) в течение четырёх (4) недель до цикла 1 дня 1. Главный исследователь (ГИ) исследования должен быть проконсультирован, если пациент получал лечение любым антителом в течение четырёх (4) периодов полувыведения этого антитела

Лечение системными иммуносупрессивными препаратами (включая, но не ограничиваясь, кортикостероидами, циклофосфамидом, азатиоприном, метотрексатом, талидомидом и агентами против фактора некроза опухоли-альфа [ФНО-α]) в течение двух (2) недель до начала лечения по исследованию или ожидание необходимости в системных иммуносупрессивных препаратах во время лечения по исследованию, за следующими исключениями:

• Пациенты, которые получили острые низкие дозы системных иммуносупрессивных препаратов или разовую импульсную дозу системных иммуносупрессивных препаратов (например, 48 часов кортикостероидов при аллергии на контраст), имеют право на участие в исследовании

• Пациенты, которые получали минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ) или астме или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности, имеют право на участие в исследовании

  • Пациенты с неконтролируемыми сопутствующими заболеваниями или любыми другими значительными состояниями, которые сделали бы участие в этом протоколе необоснованно опасным
  • Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку цемиплимаб (REGN2810) является анти-PD-1 агентом с потенциалом тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у младенцев на грудном вскармливании, вторичный по отношению к лечению матери цемиплимабом (REGN2810), грудное вскармливание должно быть прекращено, если мать лечится цемиплимабом (REGN2810). Эти потенциальные риски также применимы к Актимаб-А
  • Раннее прогрессирование заболевания до трёх (3) месяцев с момента завершения лучевой терапии
  • Наличие диагноза иммунодефицита или получение хронической системной стероидной терапии или любой другой формы иммуносупрессивной терапии, определяемой как дексаметазон > 2 мг/сутки или биоэквивалент в течение как минимум трёх (3) последовательных дней в течение двух (2) недель до начала исследуемого препарата
  • Наличие активного аутоиммунного заболевания, которое требовало системного лечения в течение последних двух (2) лет
  • Предыдущее введение радиофармацевтического препарата, если только 10 или более эффективных периодов полувыведения не прошли до инъекции Актимаб-А (Ac225-линтузумаб)
  • Предыдущее лечение бевацизумабом для лечения глиобластомы с терапевтической целью или бевацизумабом в качестве поддерживающей терапии (например, для уменьшения отёка) в течение шести (6) недель (42 дней) до начала лечения по исследованию. Это примерно два (2) периода полувыведения, что обосновано на основе медианного времени до возвратного опухолевого прогрессирования после прекращения бевацизумаба (6,1 недели), медианного времени до клинического ухудшения после прекращения бевацизумаба после прогрессирования заболевания из нескольких исследований, указывающих, что периоды вымывания длиннее восьми (8) недель вряд ли будут переносимы, и данных о периоперационных исходах после неоадъювантного бевацизумаба, демонстрирующих относительную безопасность хирургического вмешательства как минимум через четыре (4) недели после прекращения бевацизумаба (Sener et al., 2024)
  • Пациенты, которые не могут принимать спиронолактон или эплеренон из-за непереносимости, аллергии, лекарственных взаимодействий или по любой другой причине