Testing av kombinasjonen av kreftmedisinene Actimab-A og Cemiplimab (REGN2810) for å forbedre resultatene for pasienter med tilbakevendende glioblastom

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet glioblastom isocitratdehydrogenase villtype (IDH-WT) Verdens helseorganisasjons (WHO) grad 4, inkludert gliosarkom (Louis et al., 2021)

  • Merk: Isocitratdehydrogenase (IDH)-status bekreftet ved immunhistokjemi (IHC) for IDH1 R132H + neste-generasjons sekvensering (NGS) for IDH1- og IDH2-hotspots
• Bevis for tilbakevendende sykdom (RD) som er målbart (1 x 1 cm) ved første eller andre tilbakefall, påvist ved sykdomsprogresjon ved bruk av Response Assessment in Neuro-Oncology 2.0 (RANO 2.0)-kriterier, med mindre tilbakefallet er utenfor strålefeltet eller er histologisk dokumentert
• Tumor O-6-methylguanin-deoksyribonukleinsyre (DNA)-methyltransferase (MGMT)-metyleringsstatus må være tilgjengelig fra et hvilket som helst tidligere GBM-tumorprøve; resultater fra rutinemessige metoder for MGMT-metyleringsanalyse (f.eks. mutagenisk separert polymerasekjedereaksjon [MSPCR] eller kvantitativ polymerasekjedereaksjon [PCR]) er akseptable

• Tidligere første-linje behandling med minst stråleterapi (tidligere dose ≥ 40 gray [Gy])

  • Merk: Tidligere temozolomid, tidligere tumorbehandlingsfelt og/eller Gliadel-wafer (hvis plassert ved initial tumorreseksjon) er tillatt, men ingen av disse er påkrevd
• Siste stråling ≥ 6 måneder (182 dager) før inkludering hvis mottatt ≥ 60 Gy, eller ≥ 3 måneder (84 dager) hvis mottatt < 60 Gy for å begrense risikoen for strålenekrose
• Ingen tidligere behandling med anti-PD1, PDL1, CTLA-4 eller andre immunsjekkpunkthemmere
• Ingen tumorrettet terapi for siste progresjon
• Alder ≥ 18 år. Fordi det for tiden ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av Actimab-A i kombinasjon med cemiplimab (REGN2810) hos pasienter < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-ytelsesstatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%)
• Absolutt neutrofilantall ≥ 1 500/µL
• Blodplater ≥ 100 000/µL
• Hemoglobin ≥ 9 g/dL
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 × institusjonell øvre normalgrense (ULN) (imidlertid kan pasienter med kjent Gilberts sykdom som har serum bilirubinnivå ≤ 3 × ULN inkluderes)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamatoksaloacetattransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) ≤ 3 × institusjonell ULN
• Glomerulær filtrasjonsrate (GFR) ≥ 60 mL/min/1,73 m²
• HIV-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med umålelig virusmengde innen seks (6) måneder er kvalifisert for denne studien
• For pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være umålelig på suppresjonsterapi, hvis indikert
• Pasienter med historikk for hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og kurert. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er under behandling, er de kvalifiserte hvis de har umålelig HCV-virusmengde
• Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturlige forløp eller behandling ikke har potensial til å forstyrre vurderingen av sikkerhet eller effekt av undersøkelsesregimet, er kvalifiserte for denne studien
• Pasienter med kjent historikk eller nåværende symptomer på hjertesykdom, eller historikk for behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjon ved bruk av New York Heart Association Functional Classification. For å være kvalifisert for denne studien, bør pasienter være klasse II eller bedre
• Effektene av Actimab-A og cemiplimab (REGN2810) på den utviklende menneskelige fosteret er ukjente. Av denne grunn, og fordi anti-PD-1-agenter så vel som andre terapeutiske midler brukt i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fruktbar alder og menn samtykke til å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart, i løpet av studieperioden og i minst seks (6) måneder etter fullføring av Actimab-A. Hvis en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn behandlet eller inkludert i denne protokollen må også samtykke til å bruke adekvat prevensjon før studien, i løpet av studieperioden og i seks (6) måneder etter fullføring av Actimab-A og cemiplimab (REGN2810)-administrering
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Lovlig autoriserte representanter (LAR) kan signere og gi informert samtykke på vegne av studiedeltakere

Eksklusjonskriterier:

• Pasienter som ikke har kommet seg til grad 0 eller 1 eller førbehandlingsbasislinje fra bivirkninger på grunn av tidligere kreftbehandling (dvs. har resterende toksisiteter > grad 1), med unntak av alopeci
• Pasienter som mottar andre undersøkelsesmidler
• Tilstedeværelse av ekstrakraniell metastatisk eller leptomeningeal sykdom
• Historie for allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som Actimab-A og cemiplimab (REGN2810)
• Pasienter som behandles med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon [IFN]-α eller interleukin [IL]-2) innen fire (4) uker før syklus 1 dag 1. Studiens hovedforsker (PI) må konsulteres hvis en pasient ble behandlet med et hvilket som helst antistoff innen fire (4) halveringstider av nevnt antistoff

Behandling med systemisk immunosuppressiv medikasjon (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, syklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-tumornekrosefaktor-alfa [TNF-α]-agenter) innen to (2) uker før start av studieveiledning, eller forventning om behov for systemisk immunosuppressiv medikasjon under studieveiledning, med følgende unntak:

• Pasienter som mottok akutt, lavdose systemisk immunosuppressiv medikasjon eller en engangspulsdose av systemisk immunosuppressiv medikasjon (f.eks. 48 timer med kortikosteroider for kontrastallergi) er kvalifiserte for studien

• Pasienter som mottok mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eller astma, eller lavdose kortikosteroider for ortostatisk hypotensi eller binyrebarksvikt er kvalifiserte for studien

  • Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom eller andre betydelige tilstand(er) som vil gjøre deltakelse i denne protokollen urimelig farlig
  • Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi cemiplimab (REGN2810) er en anti-PD-1-agent med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med cemiplimab (REGN2810), bør amming avsluttes hvis moren behandles med cemiplimab (REGN2810). Disse potensielle risikoene gjelder også for Actimab-A
  • Tidlig sykdomsprogresjon før tre (3) måneder fra fullføring av stråleterapi
  • Har en diagnose av immundefekt eller mottar kronisk systemisk steroidterapi eller annen form for immunosuppressiv terapi definert som deksametason > 2 mg/dag eller bioekvivalent i minst tre (3) påfølgende dager innen to (2) uker fra start av studiemedikament
  • Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste to (2) årene
  • Tidligere administrering av et radiofarmasøytikum med mindre 10 eller flere effektive halveringstider har gått før injeksjon av Actimab-A (Ac225-lintuzumab)
  • Tidligere behandling med bevacizumab for behandling av glioblastom med terapeutisk intensjon, eller med bevacizumab som støtteterapi (f.eks. ødemreduksjon) innen seks (6) uker (42 dager) fra start av studieveiledning. Dette er omtrent to (2) halveringstider som er begrunnet basert på median tid til tilbakefallstumorprogresjon etter bevacizumab-avbrudd (6,1 uker), median tid til klinisk forverring etter bevacizumab-avbrudd etter sykdomsprogresjon fra flere studier som indikerer at utvaskingsperioder lengre enn åtte (8) uker neppe vil tolereres, og perioperative resultatdata etter neoadjuvant bevacizumab som demonstrerer relativ sikkerhet for kirurgisk intervensjon minst fire (4) uker etter bevacizumab-avbrudd (Sener et al., 2024)
  • Pasienter som ikke kan ta spironolakton eller eplerenon på grunn av intoleranse, allergi, legemiddelinteraksjoner eller av andre årsaker